康毅滨教授回忆道 , 当时很兴奋 , 我们发现了一个与患者不良预后相关的转移基因 。 我们能瞄准它吗?这是一个大问题 , 因为当时没有人知道这个鲜为人知的基因是如何工作的 。 它与任何已知的人类蛋白质也似乎没有相似之处 , 也不知道它对正常生理是否重要 。 随后 , 在2014年发表的一系列论文表明 , MTDH对癌症的发展和转移至关重要 。 与此同时 , 康毅斌团队培育了一群没有MTDH但能正常生长的基因敲除小鼠 , 这表明该基因对正常生活不是必需的 。 更重要的是 , 当这些MTDH敲除小鼠患上乳腺癌之后 , 它们的肿瘤显著减少 , 而且这些肿瘤没有转移 。
敲除MTDH对小鼠健康无明显影响 , 且能抑制乳腺癌进展和转移更令人兴奋的是 , 他们很快发现前列腺癌也是如此 , 然后是肺癌和结直肠癌 。 其他研究小组也证实了类似的结果 , 适用于肝癌和许多其他癌症 。 康毅滨教授表示:“所以基本上 , 在大多数主要的人类癌症中 , 这个基因对癌症进展和所有与癌症相关的可怕事情都是必不可少的 。 但它似乎对正常细胞并不重要 , 即使敲除了这种基因 , 小鼠也能正常生长、繁殖和生活 , 所以我们知道这将是一个伟大的药物靶点!”研制了16年的解药MTDH的晶体结构显示 , 该蛋白有两个手指状突起 , 可以与另一个蛋白SND1表面的两个口袋状结构结合 。 这就像两根手指插在保龄球洞里一样 。 基于这种结构 , 康毅滨团队有了新的、阻断MTDH相关通路的想法——通过一种小分子抑制剂竞争性地与SND1结合 , 这将抵消MTDH的危险影响 。 因此 , 他们仔细研究了普林斯顿大学化学系的小分子筛选中心 , 终于找到了一种小分子化合物——C26-A6 , 恰好可以填满SND1那两个深口袋中的一个 , 破坏了MTDH与SND1的相互作用 。 康毅滨教授说道:“我们从晶体结构中知道锁眼的形状 , 所以我们一直在寻找 , 直到找到钥匙 。 ”
C26-A6竞争性与SND1结合 , 破坏MTDH与SND1的相互作用当然 , 实际过程是十分具有挑战性的 , 文章的第一作者沈敏洪表示 , 筛查花了两年时间 , 前期没有任何进展 , 直到有一天 , 他们在高通量筛选分析平台上看到了显著的信号变化 。 “那一刻 , 我们知道这种化合物确实存在 , 而且我们找到了它!”他兴奋地说 。 至此 , 距离发现MTDH的2004年已过去了16年之久 , 这种化合物的发现无疑是十分重要的 。 虽然 , 康毅斌团队证实敲除MTDH可以避免肿瘤转移 , 但这并不能帮助患者 , 因为他们的基因无法重写 。
康毅滨表示:“2014年 , 我们展示了如果在出生时就敲除这个基因会发生什么 。 这一次 , 我们表明 , 在肿瘤已经完全发展成致命的癌症后 , 我们依然可以消除这个基因的功能 。 我们发现 , 无论是从基因上还是从药物上阻断MTDH , 都能达到相同的抗肿瘤效果 。 ”两种机制 , 没有副作用如今 , 康毅滨团队已经证明 , MTDH促进肿瘤发展有两个主要机制:帮助肿瘤在生长或化疗治疗过程中存活;阻止来自被肿瘤侵袭器官的警报 。 实际上 , 我们的免疫系统被设计成防御系统 , 而不是进攻系统 。 因此 , 如果免疫系统不能识别入侵者 , 它就不会提供任何帮助 , 而MTDH-SND1复合物正抑制了向免疫监视系统传递癌细胞危险信号的途径 。
通过小分子抑制剂C26-A6破坏MTDH-SND1复合物可抑制乳腺癌的进展和转移从这一点来看 , MTDH就像是一个“汉奸” , 不仅不参与保家卫国 , 还帮助敌人(癌细胞)欺压百姓(正常细胞) 。 正所谓“攘外必先安内” , 想要治疗转移性肿瘤 , 就要抑制MTDH-SND1复合物 , 从而重新激活免疫监视系统 , 促进肿瘤免疫 。 康毅滨教授说:“现在 , 有了这种药物 , 我们可以重新激活警报系统 , 使肿瘤对化疗和免疫疗法更加敏感 。 并且 , 对于正常组织细胞而言 , 这种药物不会损伤其功能 。 本质上 , MTDH是一个典型的‘癌症适应症基因’ , 是恶性细胞生存和发展所必需的 。 ”结语总而言之 , 康毅滨团队通过两篇Nature Cancer论文表明 , 一种靶向MTDH-SND1复合物的小分子抑制剂——C26-A6 , 可以破坏了MTDH与SND1的相互作用 , 重新激活免疫监视系统 , 抑制乳腺癌等广泛类型肿瘤的进展和转移 , 并能与化疗、免疫治疗等产生协同作用 , 增强抗肿瘤效果 。
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