柠檬|十六年磨一剑，康毅斌团队发现抗癌利器，能抑制多种人类癌症转移( 二 ) 维生素C|营养膳食

康毅滨教授回忆道，当时很兴奋，我们发现了一个与患者不良预后相关的转移基因。我们能瞄准它吗？这是一个大问题，因为当时没有人知道这个鲜为人知的基因是如何工作的。它与任何已知的人类蛋白质也似乎没有相似之处，也不知道它对正常生理是否重要。随后，在2014年发表的一系列论文表明， MTDH对癌症的发展和转移至关重要。与此同时，康毅斌团队培育了一群没有MTDH但能正常生长的基因敲除小鼠，这表明该基因对正常生活不是必需的。更重要的是，当这些MTDH敲除小鼠患上乳腺癌之后，它们的肿瘤显著减少，而且这些肿瘤没有转移。
敲除MTDH对小鼠健康无明显影响，且能抑制乳腺癌进展和转移更令人兴奋的是，他们很快发现前列腺癌也是如此，然后是肺癌和结直肠癌。其他研究小组也证实了类似的结果，适用于肝癌和许多其他癌症。康毅滨教授表示：“所以基本上，在大多数主要的人类癌症中，这个基因对癌症进展和所有与癌症相关的可怕事情都是必不可少的。但它似乎对正常细胞并不重要，即使敲除了这种基因，小鼠也能正常生长、繁殖和生活，所以我们知道这将是一个伟大的药物靶点！”研制了16年的解药MTDH的晶体结构显示，该蛋白有两个手指状突起，可以与另一个蛋白SND1表面的两个口袋状结构结合。这就像两根手指插在保龄球洞里一样。基于这种结构，康毅滨团队有了新的、阻断MTDH相关通路的想法——通过一种小分子抑制剂竞争性地与SND1结合，这将抵消MTDH的危险影响。因此，他们仔细研究了普林斯顿大学化学系的小分子筛选中心，终于找到了一种小分子化合物——C26-A6 ，恰好可以填满SND1那两个深口袋中的一个，破坏了MTDH与SND1的相互作用。康毅滨教授说道：“我们从晶体结构中知道锁眼的形状，所以我们一直在寻找，直到找到钥匙。 ”
C26-A6竞争性与SND1结合，破坏MTDH与SND1的相互作用当然，实际过程是十分具有挑战性的，文章的第一作者沈敏洪表示，筛查花了两年时间，前期没有任何进展，直到有一天，他们在高通量筛选分析平台上看到了显著的信号变化。 “那一刻，我们知道这种化合物确实存在，而且我们找到了它！”他兴奋地说。至此，距离发现MTDH的2004年已过去了16年之久，这种化合物的发现无疑是十分重要的。虽然，康毅斌团队证实敲除MTDH可以避免肿瘤转移，但这并不能帮助患者，因为他们的基因无法重写。
康毅滨表示：“2014年，我们展示了如果在出生时就敲除这个基因会发生什么。这一次，我们表明，在肿瘤已经完全发展成致命的癌症后，我们依然可以消除这个基因的功能。我们发现，无论是从基因上还是从药物上阻断MTDH ，都能达到相同的抗肿瘤效果。 ”两种机制，没有副作用如今，康毅滨团队已经证明， MTDH促进肿瘤发展有两个主要机制：帮助肿瘤在生长或化疗治疗过程中存活；阻止来自被肿瘤侵袭器官的警报。实际上，我们的免疫系统被设计成防御系统，而不是进攻系统。因此，如果免疫系统不能识别入侵者，它就不会提供任何帮助，而MTDH-SND1复合物正抑制了向免疫监视系统传递癌细胞危险信号的途径。
通过小分子抑制剂C26-A6破坏MTDH-SND1复合物可抑制乳腺癌的进展和转移从这一点来看， MTDH就像是一个“汉奸” ，不仅不参与保家卫国，还帮助敌人（癌细胞）欺压百姓（正常细胞）。正所谓“攘外必先安内” ，想要治疗转移性肿瘤，就要抑制MTDH-SND1复合物，从而重新激活免疫监视系统，促进肿瘤免疫。康毅滨教授说：“现在，有了这种药物，我们可以重新激活警报系统，使肿瘤对化疗和免疫疗法更加敏感。并且，对于正常组织细胞而言，这种药物不会损伤其功能。本质上， MTDH是一个典型的‘癌症适应症基因’ ，是恶性细胞生存和发展所必需的。 ”结语总而言之，康毅滨团队通过两篇Nature Cancer论文表明，一种靶向MTDH-SND1复合物的小分子抑制剂——C26-A6 ，可以破坏了MTDH与SND1的相互作用，重新激活免疫监视系统，抑制乳腺癌等广泛类型肿瘤的进展和转移，并能与化疗、免疫治疗等产生协同作用，增强抗肿瘤效果。