看点 | 伏美替尼一线治疗晚期NSCLC会带来哪些突破？( 二 ) *仅供医学专业人士阅读参考伏

看点一：治疗EGFRL858R人群的疗效
无论是奥希替尼，还是阿美替尼，其治疗EGFR21L858R突变的疗效都略逊于其治疗EGFR19Del突变NSCLC的效果。

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图5：AENEAS研究结果：PFS亚组分析[5]
AENEAS研究结果显示，阿美替尼一线治疗EGFR19Del降低61%的疾病进展或死亡风险（与奥希替尼相仿），治疗EGFRL858R人群的降低幅度为40% 。
不仅是三代EGFR-TKI ，多个一代和二代EGFR-TKI的临床研究结果也显示， EGFR-TKI治疗EGFR19Del突变NSCLC的中位PFS要优于EGFR21L858R突变的患者，这提示EGFR19Del和21L858R突变NSCLC是两种不同的疾病。
伏美替尼结构进行了进一步创新，引入了独特的三氟乙氧基吡啶结构。

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图6：伏美替尼和奥希替尼的分子结构
该结构具有强疏水性，在与EGFRATP结合区域中，由疏水性氨基酸L792和M793组成的凹陷性疏水口袋有较高的亲和力，可以提高药物本身的活性。
而且，伏美替尼及其主要代谢产物（AST5902）均有抗肿瘤活性，针对19Del和L858R突变EGFR都具有较强的抑制作用。伏美替尼和AST5902针对L858R突变EGFR的IC50分别为1.0nM和2.7nM[6] 。

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图7：伏美替尼对于EGFRWT和各类突变EGFR的IC50值
今年3月27日，《柳叶刀·呼吸医学》（TheLancetRespiratoryMedicine ，影响因子25.094）在线全文发表了伏美替尼治疗EGFRT790M突变晚期NSCLC患者的Ⅱb期临床研究结果（NCT03452592）[7] 。

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图8：《柳叶刀·呼吸医学》刊登伏美替尼二线治疗EGFRT790M突变NSCLCIIb期研究
在伏美替尼IIb研究中，伏美替尼治疗84例（38%）L858REGFR突变NSCLC患者的客观缓解率（ORR）为71.4% ，治疗19DelEGFR人群的ORR为76.5%[7] 。
伏美替尼独特结构带来的抗肿瘤“双活性” ，以及对于EGFRL858R较好的抑制作用能否为其一线治疗EGFRL858R突变NSCLC人群带来相比其它三代EGFR-TKI更优的PFS ，将是一个看点。
另外， FURLONG研究中EGFRL858R人群的入组比例也是一个值得关注的要点。在AENEAS研究中，携带L858R突变患者的比例（34.6%）低于既往研究中国晚期EGFR突变的NSCLC患者中的比例（45.4%-49%），而FLAURA中国扩展研究入组了49%的L858R人群。
看点二：治疗脑转移人群的疗效
伏美替尼二线/后线治疗经EGFR-TKI治疗出现EGFRT790M突变晚期NSCLC的IIb期研究入组了48%基线有CNS转移的患者， ORR为77.1% ， CNSORR为66% ， CNS疾病控制率（DCR）为100%[6] 。

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图9：伏美替尼二线治疗EGFRT790M突变NSCLC的ORR[6]
在今年1月召开的世界肺癌大会（2020WCLC）上，伏美替尼治疗EGFRT790M突变阳性局部晚期或转移性NSCLC的I-II期剂量扩展研究（NCT03127449）的CNS转移人群数据结果显示， 80mg伏美替尼的CNSORR达到60.0% ，而160mg伏美替尼的CNSORR达到84.6% ， CNSDCR达到100% ，疗效具有临床意义[8] 。
表2：伏美替尼二线治疗CNS转移EGFRT790M突变NSCLC的疗效[8]

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缩写：CNS ，中枢神经系统；cEFR ， CNS可评估疗效集；cFAS ， CNS全分析集；ORR ，客观缓解率；DCR ，疾病控制率；PFS ，无进展生存期;NR ，未达到
伏美替尼治疗伴随CNS转移性NSCLC所展示的较好的抗肿瘤疗效与其“双活性”的药物特点密不可分。伏美替尼及其代谢产物AST5902皆具“双入脑''的特点。