玻璃|肺磨玻璃结节的免疫微环境特征，首次被中国科学家通过多组学方法破解了！中国|Journal|研究|ctDNA|患者|结节

肺癌是全世界范围发病率最高的恶性肿瘤之一，近年来，随着胸部CT筛查和体检的普及，磨玻璃影（GGO）和肺结节的检出率逐年增高，引起临床上的广泛重视[1] 。
GGO是指CT图像上观察到的一种和周围肺组织相比密度轻度增加的阴影，但其内的支气管血管束仍可显示。 GGO可见于多种肺部疾病，如炎症、水肿、出血、纤维化及肿瘤等，其中最常见的是炎症和早期肺癌，因此 GGO常常被认为是早期肺癌的标志。
多项研究表明， GGO型肺癌具有独特的惰性生物学行为，普遍进展缓慢，预后良好[2] 。然而， GGO的惰性生物学行为的机制尚未完全阐明，人们对 GGO分子和免疫学特征也知之甚少。
近日，由北京大学人民医院胸外科的王俊院士领衔的团队在 American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 上发表了重要研究成果[3] 。他们首次利用多组学分析方法，开展了一项关于GGO的前瞻性队列研究。
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这个研究纳入了101名疑似肺癌且需接受手术治疗的肺结节患者，通过影像学三维重建技术精确测量肺结节的磨玻璃成分和实性成分大小，将这些肺结节分为纯GGO（NSN）、GGO与实性成分混合（PSN）和实性结节（SN），其中含有磨玻璃成分的有31名患者。术后，研究人员发现，有87名肺癌患者，剩余14名是良性结节患者。
研究人员同时采集了患者的手术组织和配对外周血，基于靶向基因组、转录组、免疫组和循环肿瘤DNA（ctDNA）测序进行多组学分析，来描绘GGO的分子和免疫学特征，对GGO和实性肺结节进行对比。

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研究流程图
他们发现，良性结节未检测到突变， GGO型肺癌的肿瘤突变负荷比实性结节的肺癌更低，随着磨玻璃成分的减少，基因突变的发生率逐渐增加。转录组分析表明，与实性结节相比， GGO的免疫微环境和免疫通路处于低活跃状态。
免疫组化分析表明，GGO的免疫细胞亚群浸润更少（p=0.025），参与免疫激活（如CD8A、IFN-γ和CYT等）和免疫调节（如CXCL5、CXCL6、CXCL8、CCL20、CXCL13、CXCL1和CXCL9）的基因表达显著降低， Th （辅助性T细胞）2相关的基因表达上调， Th1相关的基因表达（如IFN-γ和TNF-α）下调， CD4+、CD8+和Treg细胞浸润减少。科学家们由此推测，GGO型肺癌免疫耐受的原因可能是由于GGO中的Th1/Th2免疫反应向Th2偏移。
【玻璃|肺磨玻璃结节的免疫微环境特征，首次被中国科学家通过多组学方法破解了！】另外， T细胞受体（TCR）测序表明，组织中GGO的T细胞克隆与扩增与良性结节相似，比实性结节更低，主要的10种T细胞克隆扩增也是如此。而在血液中，良性结节、GGO与实性结节三组患者的T细胞多样性、T细胞克隆扩增比例无明显差异。
以上结果说明 GGO的总体免疫活跃性比实性结节低。

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不同GGO状态的分子和免疫微环境特征
另外， ctDNA分析表明，GGO患者的cfDNA浓度与良性结节相似（p=0.45），显著低于实性结节（p=0.048）。采用组织先验（tumor-informed）策略检测血浆中的cfDNA突变，发现GGO患者的检出率（27%）低于实性结节（49%）（p=0.076）。外周血中ctDNA的释放与肿瘤中的实性成分的大小有关，进一步说明GGO型肺癌更少释放ctDNA入血。

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