Peinado|《自然》子刊：癌细胞转移前就把“黑手”伸进了淋巴管！科学家发现，黑色素瘤细胞会释放外泌体改造淋巴管，促进肿瘤转移丨科学大发现团队|黑手|改造|研究|癌细胞

随着认知拓展，科学家们发现肿瘤在我们体内根本不把自己当外人，就连免疫细胞也能策反过来给自己打造安乐窝。因此，大量研究将关注点转向肿瘤微环境，不再把思维局限于肿瘤细胞本身。
在2012年时，来自西班牙国家癌症研究中心（CNIO）的Héctor Peinado和他的团队发现，肿瘤细胞能够通过外泌体来传递信息给周围的微环境[1] 。
7年后， Peinado和他的团队在《自然》子刊上发表的一篇文章提出，黑色素瘤细胞释放的外泌体到达淋巴结后，主要被淋巴管内皮细胞（LECs）吸收。这些外泌体通过分泌一种神经生长因子受体——NGFR来改变LECs的表型，增加淋巴管的分支，并加强对肿瘤细胞的粘附作用，从而促进肿瘤转移[2] 。
并提出， NGFR可以作为黑色素瘤进展和早期诊断的重要生物标志物。

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论文首页截图
有“痣”者云：若色素痣长得不对称，边缘还参差不齐、界限不明，直径较大，颜色不均，那就要警惕黑色素瘤的可能性了！
我国黑色素瘤发病率为0.6/10万，主要危害中青年人，患者在确诊时大多已是中晚期。其中，晚期患者的5年生存率仅有4.6% 。而且，美国人的黑色素瘤90%位于身体躯干部位，与紫外线照射密切相关；但咱们的黑色素瘤“有点自己想法” ， 41.8%的黑色素瘤原发部位为足底、足趾、手掌及甲下等肢端，这些位置紫外线都照不到，诱因尚不明确。

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黑色素瘤[3]
黑色素瘤早期“跑路”非常快，扩散的第一站就是淋巴结。已有研究证实，黑色素瘤可以诱导淋巴结组织改变，比如增强淋巴管生成、诱导免疫抑制环境等，从而在淋巴结形成转移前生态位（PMN）[4] 。
这次Peinado和他的团队发现，外泌体就是那个黑色素瘤派到淋巴结的先遣兵。
他们选用了三种不同转移程度的黑色素瘤细胞系，构建小鼠模型，分别为：B16-F1（低转移水平）细胞系， B16-F10（高转移水平）细胞系， B16-F1R2（已发生淋巴结转移的B16-F1）细胞系。
结果发现，黑色素瘤转移水平高的小鼠，黑色素瘤细胞释放的外泌体分布更广泛，主要集中于腘窝淋巴结处，外泌体的聚集水平更高，积累速度也更快。而且，转移水平高的黑色素瘤细胞释放的外泌体能够增强肿瘤定植能力，促进黑色素瘤的自发转移。

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由高转移的黑色素瘤细胞释放的外泌体，在淋巴结处积累得更快、更多
那么，这个先行一步到达淋巴结的先遣兵，为帮助黑色素瘤实现开疆扩土大计，都在淋巴结做了哪些准备呢？
研究者们发现，黑色素瘤细胞释放的外泌体主要是被淋巴结中的巨噬细胞和LECs所吸收。其中，和巨噬细胞相比，LECs的吸收速度更快，在短时间（4h）内就已经有89%的LECs吸收外泌体，而且吸收的数量也更多。
进一步对人源转移性黑色素瘤（SK-MEL-147）细胞系的分析结果表明，外泌体是对LECs的表型进行了一顿大改造。
一方面，外泌体会增强LECs对黑色素瘤细胞的粘附作用。
LECs在吸收外泌体后，ICAM-1表达上调。而 ICAM-1 已被证明有助于黑色素瘤细胞穿过LECs单层，发生肿瘤转移[5] 。研究者们发现，一旦去除LECs中的ICAM-1 ，外泌体对LECs粘附作用的影响也就被消除。另外，其它一些与细胞粘附、细胞外基质重组等有关的蛋白和基因表达水平也发生上调，比如HLA-DRB1、TNC、EDIL3等。