细胞|《细胞》子刊：让叛徒巨噬细胞回炉重造，两种老药提供新抗癌思路！( 三 ) 编程|博士|叛徒|研究|Egeblad|肿

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MPLA+IFN-γ、TMP195、IPI-549及PLX3397+PD1抑制剂在PyMT小鼠乳腺癌模型中的抑瘤效果及肺转移负荷对比
腹腔注射MPLA+IFN-γ在乳腺癌模型中展现的显著疗效，让Egeblad博士不禁想到了TAM富集、腹腔转移常见、且以腹腔内化疗为治疗方案之一的转移性卵巢癌。腹腔注射MPLA+IFN-γ是否也能控制住卵巢癌细胞的扩散呢？
答案是肯定的。
研究人员将ID8-p53-/-卵巢癌细胞注射于小鼠腹腔，构造卵巢癌腹腔转移模型，并于3周后或6周后（顺铂联合治疗组）开始腹腔注射MPLA+IFN-γ 。生存分析结果显示，MPLA+IFN-γ可以将荷瘤小鼠的中位生存期从对照组的63天显著延长至100天，而且MPLA+IFN-γ的疗效与开始MPLA+IFN-γ的时间无关。
更令人激动的是，在先后接受了顺铂及MPLA+IFN-γ治疗的小鼠中，有70%的荷瘤小鼠在实验终点（第150天）仍然存活，生存率远高于顺铂及MPLA+IFN-γ的单独治疗组。说明MPLA+IFN-γ可能可以增强转移性卵巢癌腹腔化疗的抗肿瘤疗效。

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顺铂、MPLA+IFN-γ、及联用对ID8-p53-/-腹腔转移卵巢癌的生存曲线图
综上所述，MPLA+IFN-γ有效抑制了原位乳腺癌的增殖及肺部转移。同时在卵巢癌中， MPLA+IFN-γ可以控制腹腔转移卵巢癌的扩散，并且增强腹腔化疗药的疗效。
在机制层面， MPLA+IFN-γ这种独特的联用疗法，不仅激活了TAM的复极化，使之成为具有抗肿瘤活性的巨噬细胞，并且通过调节细胞因子及趋化因子的表达，招募免疫细胞，激活I型IFN反应，改善了免疫抑制的肿瘤微环境。 MPLA+IFN-γ还通过巨噬细胞释放的细胞因子间接激活了细胞毒性T细胞，建立了巨噬细胞及T细胞在肿瘤微环境中的交联。

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目前，有关MPLA+IFN-γ用于癌症治疗的临床试验还尚未开展，但是如上文所述， MPLA和IFN-γ均已分别获得FDA的批准在临床上发挥不同的作用，为今后MPLA+IFN-γ疗法的临床转化奠定了一定的基础。
希望MPLA+IFN-γ疗法能够早日进入临床，为肿瘤转移患者带来福音。

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参考文献
[1] Petty AJ, Owen DH, Yang Y, Huang X. Targeting Tumor-Associated Macrophages in Cancer Immunotherapy. Cancers. 2021; 13(21):5318.
[3] Sun L, Kees T, Almeida AS, Liu B, He XY, Ng D, Han X, Spector DL, McNeish IA, Gimotty P, Adams S, Egeblad M. Activating a collaborative innate-adaptive immune response to control metastasis. Cancer Cell. 2021 Oct 11;39(10):1361-1374.e9.