肿瘤新药II期临床试验设计样本量考量

作者：法迈新媒体
01传统II期单臂临床试验设计
传统II期单臂临床试验设计是目前常见的肿瘤新药临床试验设计。该方法基于简单的临床试验假设。预先设置一个疗效界值δ ，该界值认为是研究药物具有临床开发价值的界值。如果高于界值，那么开展进一步的临床试验研究，若低于该界值，可考虑终止研究药物的临床研发。
研究假设：
无效假设：p≤d 。
备择假设：p＞d 。（p为研究药物的疗效指标率）
样本量基于精确单侧二项式检验进行计算。假设α=0.025 ， 1-β=80% ， d=10% ，疗效为20% ，脱落率20% ，计算所需的样本量。
采用PASS15.0.1进行样本量计算。参数设置如图：

文章图片
不考虑脱落率需要86例，若考虑20%脱落率需要108例。

文章图片
02肿瘤新药单臂多阶段临床试验设计
随着我国新药临床试验与国际接轨，多阶段设计逐渐应用于肿瘤新药研发中。在《抗肿瘤药物临床试验技术指导原则》中推荐的临床试验设计方法。
单臂多阶段临床试验设计适用于早期临床试验，用于初步评价研究药物是否达到预先设定的有效标准，以便于决定是否开展进一步的验证下研究。该设计常用于筛选敏感适应症、有效剂量及用药方案。试验前预设合理的界值，在试验过程中，若疗效结果未能达到预设的疗效标准，那么中止该试验，否则继续试验。
单臂多阶段临床试验设计结果变量为二项分布资料，二项分布是指只会产生两种对立性结果，如阴性或阳性，缓解或未缓解等。如肿瘤II期临床试验中常选的主要终点疗效指标客观缓解率（ORR），患者经过一定时间的治疗，研究者遵照国际上通用的RECIST标准客观评估患者的治疗疗效，要么达到客观缓解，要么未达到。
2.1.单臂多阶段设计常见类型
根据试验阶段数划分，分为单阶段设计、二阶段设计、三阶段设计，前两种较常见。单阶段设计是肿瘤新药II期临床试验中最简单的类型。二阶段设计是应用较广泛的一种设计（无特殊指明，均指Simon二阶段设计）。两种设计均需预先设置两个疗效界值δ1和δ2 。 δ1为最大无效界值；δ2为最小有效界值。
在单阶段设计中，当总N例患者均入组且获得疗效结果数据后，若疗效指标率≤δ1则终止药物相应适应症、给药剂量或用药方法的研究；若≥δ2 ，则继续开展进一步的临床试验研究，如确证性III期临床试验。它跟传统设计一样不在药物无效的情况下不能及早中止试验。
在二阶段设计中，患者总人群两阶段入组，第一阶段入组n1例患者，观察n1例患者疗效，若疗效指标率≤δ1则终止药物相应适应症、给药剂量或用药方法的研究；若≥δ2 ，则进行第二阶段研究，继续入组n2例患者，当所有受试者均获得可评估的疗效数据后，若n1+n2例患者疗效指标率≤δ1则终止药物相应适应症、给药剂量或用药方法的研究；若≥δ2 ，则开展进一步的临床试验研究，如确证性III期临床试验。
2.2.样本量计算
在样本量计算时，需预先设置两个疗效界值δ1和δ2 。 δ1为最大无效界值；δ2为最小有效界值。
研究假设：
无效假设：p≤d1 。
备择假设：p≥d2 。（p为研究药物的疗效指标率）
假设δ1=0.1 ， δ2=0.25 ， 1-β=80% ， α=0.05 。采用PASS15.0.1进行样本量计算。参数设置如图：

文章图片