细菌抗生素耐药性导致的严重公共卫生问题

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前言
细菌耐药性(AntimicrobialResistance,AMR)的出现本来是一个自然的过程，然而近几十年来，由于抗生素的滥用加剧了耐药细菌的传播，这使得很多抗菌药物失去疗效。目前，全世界每年至少有700,000人死于AMR 。据世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)预测，如果仍未研制出相关的治疗方法，那么到2050年这一数字很可能会继续上升至1000万，这也进一步表明细菌耐药性已成为一个严重的全球性健康问题。
鉴于抗生素耐药性的增加， 2017年2月WHO发布了一份病原体名录，其中包括了以首字母缩写词ESKAPE命名的病原体(Enterococcusfaecium、Staphylococcusaureus、Klebsiellapneumoniae、Acinetobacterbaumannii、Pseudomonasaeruginosa和Enterobacterspecies) 。之所以给予其最高的“优先地位” ，是因为它们能够对人类构成巨大威胁。了解这些细菌的耐药机制是开发新的抗菌药物以应对耐药细菌的关键步骤。基于此，来自意大利墨西拿大学的CarmeloBiondo及其团队在Pathogens期刊上发表的综述中，研究了常用抗菌药物的作用方式和耐药机制，并讨论了世卫组织全球重点病原体名录确定的最关键耐药细菌中AMR的现状。
什么是抗生素耐药性？
【细菌抗生素耐药性导致的严重公共卫生问题】根据WHO的表述，抗菌素耐药性是一种自然现象，即微生物不再对相关抗生素产生反应。由于耐药性，细菌感染所引发的疾病变得更难或无法治疗，从而促使和增加了疾病的严重传播以及死亡的风险。另外，人类和动物过度使用抗生素均会加速抗生素耐药性这一自然过程，从而加快AMR的传播。
以往的研究中曾提出过AMR的概念，但很少对其展开具体研究。在细菌对抗生素产生耐药性的研究中，可将耐药性分为两类：即自然耐药性(可进一步分为内在耐药性和诱导耐药性)以及获得性耐药性。其中，内在耐药性指细菌对某些类别的抗生素具有天然耐药性，并且显然与之前的抗生素暴露无关。例如：大肠杆菌和氨苄青霉素对万古霉素的耐药性、铜绿假单胞菌对第一代和第二代头孢菌素的耐药性。此外，细菌的天然耐药性也可由因暴露于临床剂量抗生素所诱导的基因激活所引起。
获得耐药性可以通过两个不同的过程产生：在复制过程中发生在细胞DNA中的突变或DNA转移(图1) 。其中，突变菌株能够通过垂直途径将突变遗传给后代。细菌获得耐药性的第二种方式是通过转化、转座和接合(都称之为水平基因转移) 。在转化过程中，受体细菌吸收细胞外供体DNA；在转导中，包装在噬菌体中的供体DNA会感染受体细菌；在接合中，供体细菌能够通过交配将DNA转移给受体。

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图1.抗生素耐药性传播过程示意图。
细菌如何获得耐药性？
AMR在细菌种群中的迅速传播并不能仅仅归因于单一的机制，它通常是复杂过程综合作用下的结果。因此，在分析影响抗生素耐药性的因素之前，有必要根据不同的作用机制对抗生素进行细分。在众多类别的抗生素中，本文选择并描述了与抗生素耐药性发生最密切相关的类别。表1对于主要抗生素的作用机制以及耐药性进行了总结。抗生素的主要作用机制包括抑制参与细胞壁、蛋白质、核酸合成和代谢途径抑制的几种细菌过程。耐药的主要机制主要包括：药物摄取减少、药物靶点改变、药物失活和药物外排泵激活(图2) 。