BAF复合物成为儿童神经胶质瘤潜在新靶点( 二 )

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为确定靶向BRG1的最佳方式，评估H3K27M胶质瘤细胞对BRG1蛋白缺失和抑制BRG1-ATPase活性的敏感性是否存在差异，作者设计了BRG1/BRMATPase抑制剂(化合物11,12,和14)和靶向BRG1/BRM的PROTAC药物（JQ-dS-4 ， JQ-dS-4）以特异性降解BRG1蛋白酶。在体外和小鼠体内，通过应用这些药理学手段，检测了SMARCA4缺失对于H3K27M胶质瘤的影响。

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使用不同抑制剂处理H3.3K27M胶质瘤神经球， 24和48小时后，检测H3K27M胶质瘤细胞中的表观遗传景象的变化。 A ，与DMSO组相比， BRG1酶活抑制化合物C11、与BRG1降能器JQ ，可显著降低BRG1结合位点的DNA可及性；B ，分析RNA-seq数据， BRG1酶活抑制化合物C11、C14处理胶质瘤细胞24小时后，可显著降低OPC-like标记基因的表达

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将化合物腹腔注射至移植BT869癌细胞（H3.3K27M胶质瘤）小鼠中，检测化合物对小鼠体内肿瘤细胞生长和小鼠存活时长的影响。 A ， BRG1酶活抑制化合物C14和BRG1降能器JQ可显著降低小鼠体内肿瘤的体积。与对照组相比， C14、JQ-dS-4可显著降低小鼠体内胶质瘤的体积；B ，小鼠生长曲线：小鼠皮下注射BRG1酶活抑制化合物C14可显著延长移植肿瘤的小鼠的寿命
抑制BRG1/BRM-ATPase酶活或者促进BRG1降解，可降低对H3K27M胶质瘤成瘤比较关键的基因的染色质可及性和基因表达，模拟了SMARCA4基因的缺失的生物学效应。抑制BAF复合物的ATPase活性，是一种潜在的H3K27M胶质瘤体内治疗策略。反正， PROTAC在小鼠体内效果不够好的原因可能是其分子量大，溶解度较低。
本研究中，作者发现BAF染色质重塑复合物是儿童H3K27M胶质瘤中的一种新潜在靶点。 SMARCA4缺失、BRG1/BAM-ATPase药理学催化活性抑制或BRG1降解可引起染色质结构改变，促进致癌干细胞样分化为胶质瘤细胞亚群，增加细胞死亡。在H3K27M胶质瘤PDX模型中，使用BRG1靶向抑制剂可显著缩小肿瘤体积，提高小鼠存活率。因此，在儿童H3K27M胶质瘤中， BRG1可作为潜在的表观遗传治疗新靶点。
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【BAF复合物成为儿童神经胶质瘤潜在新靶点】排版|车洁校对|uu