带你了解免疫检查点靶点： LAG-3( 二 )

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除了免疫抑制作用外， LAG-3似乎在神经系统中也有明显的作用。 Mao等人报道LAG-3可以与α-突触核蛋白纤维结合，这与帕金森病的发病机制有关。 α-突触核蛋白纤维与LAG-3的结合触发了α-突触核蛋白纤维的内吞作用、细胞间传递和神经毒性。
LAG-3免疫抑制作用
一直以来，肿瘤中LAG-3表达水平和LAG-3+细胞浸润与肿瘤进展、预后不良和各种类型的人类肿瘤相关。这些结果强烈表明， LAG-3参与了类似PD-1的肿瘤免疫逃逸机制。
然而， LAG-3的确切信号通路仍然未知。已经证明， LAG-3的抑制作用并不是由与CD4的竞争性结合pMHCII引起的。有研究报告称， LAG-3可能是通过存在于膜近端区域的FXXL基序与C-末端的EX-repeat协同诱导抑制机制。在敲除EX重复序列或在FXXL序列中诱导突变时， LAG-3的抑制作用消失。 LAG-3是如何与细胞内信号蛋白的作用机制，仍然有许多未知。

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研究表明， LAG-3可以在活化的CD8+T细胞上传递抑制信号。此外， TME中的Treg通过下调炎性细胞因子和上调抑制活性来削弱肿瘤特异性免疫反应，而LAG-3已被证明在支持Treg活动方面至关重要。对非小细胞肺癌（NSCLC）患者的研究显示，与外周血和正常组织中的Treg相比，肿瘤中的Treg表达LAG-3升高。
另外，树突状细胞表面LAG-3的表达可增加免疫抑制性细胞因子的分泌，如IL-10和TGF-β 。这些细胞因子对CD8+T细胞、NK细胞和DC的活性产生抑制作用。此外， Treg通过LAG-3–pMHCII相互作用直接抑制pDC 。这些都会启动抑制途径，阻碍DC的增殖和成熟。
LAG-3在活化的NK细胞上表达的直接作用尚不完全清楚。然而，在同时表达NK受体和T细胞受体的NKT细胞上， LAG-3已显示出下调其增殖的作用。 B细胞上LAG-3的表达已被证明是T细胞依赖性的，通过产生IL-10发挥免疫抑制活性。此外， LAG-3在TAMs中也有表达，尽管作用尚不完全清楚，但可以推测TAM上的LAG-3表达有助于其肿瘤促进功能。
LAG-3的临床开发
基于临床前的观察，尤其是与针对PD-1的药物联合使用带来的益处。到目前为止，已经开发出至少20种针对LAG-3的药物。包括抗LAG-3阻断性抗体（relatlimab（BMS-986016）、Sym022、TSR-033、REGN3767、LAG525、INCAGN2385-101、MK-4280和BI754111）以及拮抗双特异性抗体（MGD013（抗PD-1/LAG-3）、FS118（Anti-LAG-3/PD-L1）和XmAb22841(anti-CTLA-4/LAG-3))等。

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其他LAG-3靶向药物也被用于癌症治疗。 IMP321是一种可溶性重组融合蛋白，由LAG-3的胞外区和IgG的Fc区组成，通过MHCII介导反向信号激活抗原提呈细胞，导致IL-12和TNF的增加， CD80和CD86的上调。在目前进行的临床试验中， IMP321单药治疗或与其他疗法联合治疗的疗效一般。通过MHCII反向信号的细节仍然未知，需要仔细研究。

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抗-LAG-3消耗抗体（GSK2831781）和激动剂抗体（IMP761）作为治疗自身免疫性疾病的潜在治疗剂也有报道。尽管这些抗体旨在清除或抑制致病性T细胞，但它们也可能消耗或抑制Treg细胞。进一步的研究阐明这种抗体的功能以及LAG-3的生物学特性有望促进其发展。
小结
靶向抑制性协同受体PD-1和CTLA-4的检查点免疫疗法彻底改变了癌症治疗，而LAG-3作为新一代发现的抑制性检查点，有望成为肿瘤治疗中极具前景的靶点。然而，我们对LAG-3的理解仍然非常有限，许多基本问题仍然没有得到解答。 LAG-3的信号转导机制尚不清楚，其配体也很复杂。 LAG-3在多种细胞中表达，然而， LAG-3的功能以及LAG-3阻断剂在每种类型细胞中的作用尚未阐明。我们还需要研究LAG-3和其他共受体的功能差异、冗余和协同作用。通过更详细地阐明LAG-3的功能特性，我们才可以合理地设计LAG-3靶向治疗各种疾病，如癌症和自身免疫疾病。