大小|吸入疗法3000年前就有了？“简单”到“细缓”的黑科技蜕变丨奇点深度( 二 ) 肺泡|氟利昂|问题|颗粒|患者

从现有的肺部给药研究来看，吸入药物会因颗粒大小的不同沉积在肺的不同区域。
例如，直径大于5μm的颗粒主要沉积在胸外区的口咽；直径在1-5μm之间的颗粒，能沉积在上支气管区域的大气道和导气道中；直径在1-2μm的颗粒，能沉积在下支气管区域的小气道和肺泡中；那些直径小于1μm的颗粒，能沉积到小气道和肺泡或被呼出 [8 ， 9]。

文章图片

▲ 不同颗粒大小的药物能覆盖的肺区域
至于哮喘这种疾病，患者的大、小气道都存在炎症反应；而且小气道中活化的嗜酸性粒细胞数量明显多于大气道（P<0.05）[10]。因此，理想状况下，吸入药物最好能覆盖大小气道。也就是说，气雾中要保证有足够多的1-2μm超细颗粒。
在解决了气雾颗粒大小之后，还需要注意的一个问题是——患者的手-口协调性。
一般而言， DPI产生气溶胶的动力来源于患者的主动吸气，因此几乎不存在手-口不协调的问题；不过如果患者的年龄较大或者存在气道功能受损情况，就可能出现吸气能力不足的问题，这会导致吸入药量不足[11 ， 12]。因此，与DPI相比，pMDI的使用范围要更广一些。
然而，传统pMDI要求患者在激发装置时同步吸入药物，如果患者手-口协调性差，就会导致药物损失在空气中或沉积在咽后壁，肺部递送量必然减少[11 ， 13]。
不难看出，要设计制作出更优秀的吸入装置，至少需要控制好两个关键指标：药物颗粒大小，气雾速度与持续时间[14]。为了实现更小的药物颗粒，有的装置使用了共悬浮技术；为了降低气雾速度，采用了储雾罐。值得一提的是，凯西制药以Modulite ? 技术为基础开发的超细缓雾pMDI装置，很好地兼顾了以上两个指标。
超细，让气雾布满整个肺部气道
为了做到超细颗粒， Modulite ? 采用氢氟烷作为抛射剂，再辅以特定的共溶剂和非挥发成分，调节气溶胶颗粒大小，最终保证颗粒的总气体动力学中位数直径（MMAD）达到了1.4~1.5μm的水平[15]。这意味着，采用Modulite ? 技术喷出的气雾颗粒，一半的颗粒直径在1.4~1.5μm及以下。

文章图片

▲ Modulite ? 技术获得超细颗粒的原理
有研究比较了MMAD为1.5μm、3μm和6μm的颗粒的肺部沉积情况，发现三者的肺总沉积分别为56.3%、51.0%和46.0% ，小气道分布率分别为43.9%、34.3%和24.6% [16]。不难看出，MMAD为1.5μm的颗粒总肺沉积最大，小气道颗粒含量大。
还有研究发现， MMAD为1.5μm的超细颗粒倍氯米松福莫特罗（BDP/F）能贯穿整个支气管，其中2/3沉积在大气道， 1/3沉积在小气道，实现了大、小气道均匀分布[17]。
接下来再看看Modulite ? 技术是如何解决气雾速度与持续时间问题的。
缓雾，让每一揿都能与呼吸同步
正如前文所提及，传统pMDI对患者的手-口协调性要求较高。如果患者使用时手-口不协调，难免会导致药物损失在空气中或沉积在咽后壁。且不说这样比较浪费，由于进入肺部的药量少，治疗效果恐怕也难以保证。
Modulite ? 技术解决这个问题的办法是，控制气雾运行速度和持续时间。试想，如果气雾喷出的足够慢，且持续的时间足够长，手-口协调性差的患者必然也能吸入足够的药物。
由于Modulite ? 技术用的抛射剂是氢氟烷，它就有了先天优势，因为氢氟烷抛射剂的速度本身就比氟利昂慢[18]。为了进一步延缓气雾速度，Modulite ? 技术还改变了喷嘴口径和形状，这样就可以进一步调节气雾速度[15,17]。