学术前沿：研究发现DNA甲基化的变化与1型糖尿病、以及糖尿病肾病有关 _健康小知识

1型糖尿病(T1D)是一种慢性疾病，其中约40%会患上糖尿病肾病(DKD) ，这是一种微血管糖尿病并发症，作为全球慢性肾病最常见的病因之一，及易引起肾衰竭。新证据表明， DNA甲基化的变化与T1D、以及DKD有关。
近日，来自英国贝尔法斯特女王大学研究团队评估了1304名1型糖尿病患者和已知肾脏状况的个体中与糖尿病肾病相关的血液来源的全基因组DNA甲基化的差异，通过表观基因组范围关联研究(EWAS)、IlluminaInfinium甲基化EPIC阵列揭示了甲基化水平与DKD之间的关联。
结果在1型糖尿病的糖尿病肾病中鉴定了32个差异甲基化的CpG ，其中：18个位于肾脏差异表达的基因内或与糖尿病肾病的病理特征相关， 21个甲基化可预测肾衰竭的发展。这项研究是迄今为止对T1D患者进行的最大的DKD荟萃分析中评估与长期T1D患者的DKD相关的血液来源DNA甲基化模式的改变。原文发表在《NatureCommunications》。

文章图片
这项研究总共1304名T1D患者，来自英国-爱尔兰共和国504人和芬兰800人，其中651名患有DKD ，对照组653人没有患上DKD 。病例的DKD定义为持续大量白蛋白尿，即尿液中白蛋白排泄率(AER)>300mg/ml ，而对照组的AER在正常范围内。
研究团队使用IlluminaInfiniumMethylationEPICBeadChip阵列检查所有样品的866895个CpG位点，在两个队列中分别进行的EWAS中评估了DKD病例和对照之间的差异甲基化水平，发现总共32个CpG的甲基化超过了表观基因组范围显着性所需的阈值p≤9.9×10-8 。
大多数已鉴定的CpG是低甲基化的，即DKD病例中的甲基化水平低于对照组。在DKD-低甲基化的CpGs中，在位于FKBP5基因的5'UTR的cg03546163处观察到最大差异。另外，只有六个CpG被高甲基化，即在DKD中具有更高的甲基化水平，观察到的最大差异位于cg17944885之间ZNF788P和ZNF625-ZNF20 。

文章图片
图1:与CpG岛(a)或基因(b)相关的最小模型(p≤9.9×10-8)中32个DKD相关CpG
为了评估32个DKD相关CpG的甲基化水平是否能预测T1D肾功能衰竭的风险，研究团队进行了前瞻性分析，包括397名在DNA收集时患有DKD的个体和来自FinnDiane研究的后续数据。
结果发现32个DKD相关CpG中21个的甲基化预测了肾衰竭的发展， cg17944885甲基化，代表与大量白蛋白尿患者肾衰竭风险相关的最强信号。
当研究团队将基线eGFR添加到生存模型时， 19号染色体上两个CpG的甲基化仍然与肾衰竭风险显着相关：在位于ZNF788P和ZNF20-ZNF625之间的19号染色体锌指基因簇中的cg17944885处观察到最显着相关的差异甲基化CpG（对DKD中的甲基化影响最大）。第二个非以基因为中心的差异甲基化CpG ， cg25544931 ，也位于ZNF763和ZNF433-AS1附近的同一基因簇中。
并且所有显着差异甲基化CpG的估计效应在前瞻性分析中的方向与横断面EWAS分析中的方向相同。

文章图片
接下来，研究团队根据单核细胞中顺式表达数量性状甲基化位点的可用汇总数据检查了32个DKD相关的差异甲基化CpG与附近基因的mRNA表达之间的关联。
【学术前沿：研究发现DNA甲基化的变化与1型糖尿病、以及糖尿病肾病有关】结果发现较高甲基化（在DKD和对照组中均低甲基化）分别与全血和肾脏中CPT1A和TXNIP基因的较低表达相关，这两个基因的表达都与肾衰竭相关。
所以，这些证明了cpg03546163的低甲基化以前与DKD(p=2.4×10-9)和T1D肾衰竭相关。此外， FKBP5的差异甲基化与多种其他疾病相关，包括T2D和心脏代谢风险。