革命性的免疫药物巩固治疗，但也不能“一招鲜，吃遍天” 2017年

2017年，临床研究“PACIFIC”横空出世，刮起了“太平洋海啸”并震惊了医学界，在III期不可切除的非小细胞肺癌（NSCLC）领域开辟了一条新路，代表着该治疗领域的里程碑式的进展。从此，度伐利尤单抗巩固治疗成为不可切除III期非小细胞肺癌治疗的新标准。
度伐利尤单抗展现优秀疗效
度伐利尤单抗是一款阿斯利康公司研发的PD-L1单抗，通过阻断PD-1介导的抑制性信号，增加效应T细胞的功能，促进免疫T细胞识别和杀伤肿瘤细胞。基于PACIFIC研究的强力证据，国家药品监督管理局批准度伐利尤单抗用于接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展的不可切除、局部晚期非小细胞肺癌患者的治疗。这一新的治疗模式，改变了局部晚期非小细胞肺癌患者的命运。在此之前，不可手术的局部晚期非小细胞肺癌患者的标准治疗是同步放化疗，治疗结束后，患者只能被动等待，疾病复发后再采取进一步治疗措施。而该研究结果表明，相比以往，度伐利尤单抗巩固治疗将患者的无进展生存期延长了3倍。这项国际III期PACIFIC研究共纳入713名无法进行手术切除的局部晚期肺癌患者[1] ，他们完成至少两个周期的含铂同步放化疗，以2:1的比例随机接受10mg/kg度伐利尤单抗巩固治疗或安慰剂对照治疗，每2周一次，持续12个月。

文章图片
图1.PACIFIC研究路径[1]
【革命性的免疫药物巩固治疗，但也不能“一招鲜，吃遍天”】在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上， PACIFIC研究更新了5年总生存期。研究结果如下图所示，度伐利尤单抗在中位总生存期上体现了显著的优势，中位总生存期为47.5个月；而安慰剂患者的中位总生存期为29.1个月。度伐利尤组的5年总生存率达42.9% ，也就是说，通过度伐利尤的巩固治疗，有42.9%的患者生存期超过了5年。

文章图片
图2.度伐利尤单抗与安慰剂组总生存期[1]
在另一个主要研究终点中位无进展生存期方面，度伐利尤单抗的优势更加显著，相比于安慰剂5.6个月，度伐利尤单抗组的中位无进展生存期长达16.8个月，延长了近3倍。

文章图片
图3.度伐利尤单抗与安慰剂组无进展生存期[1]
EGFR或ALK突变的人群能否从中获益？
正是基于突破性的数据支撑，度伐利尤单抗成为用于III期不可切除非小细胞肺癌的免疫治疗药物。这个适应症相对比较宽泛，并没有考虑驱动基因的状态。对于晚期非小细胞肺癌而言，免疫治疗不能为存在驱动基因突变的非小细胞肺癌患者带来显著受益。我们不禁要问， PACIFIC模式究竟能否为EGFR或ALK突变的人群带来获益呢？首先， PACIFIC研究纳入的43名携带EGFR突变的患者（29名使用度伐利尤单抗， 14名使用安慰剂），在最近的更新数据中，度伐利尤组和安慰剂组在无进展生存期和总生存期方面没有显著差异。尽管这部分人群只占研究人数的6% ，但这些数据提示度伐利尤单抗对于EGFR突变患者的疗效有限。其次， Aredo等人进行了一项回顾性研究[2] 。研究纳入了37名完成同步放化疗的不可切除的III期EGFR突变非小细胞肺癌患者，其中13名(35%)接受度伐利尤单抗巩固治疗， 16名患者近接受以培美曲塞为基础的化疗联合放疗治疗方案，另外8名患者在放化疗前后进行了靶向治疗。研究结果显示：接受度伐利尤单抗治疗的患者的中位无进展生存期为10.3个月，未接受治疗度伐利尤单抗治疗的患者中位无进展生存期为22.8个月。结果表明，应用度伐利尤单抗并不能为EGFR突变患者带来获益。