改善过继性免疫细胞疗法新手段 -MedChemExpress

作者：MedChemExpress
什么是过继性免疫细胞疗法？
过继性免疫细胞疗法(AdoptiveCellTransferTherapy,ACT)是指将收集的患者的自己免疫细胞(杀伤性T细胞) ，在体外培养改造后，使其靶向杀伤功能增强，再回输到患者体内，从而来消灭肿瘤细胞。过继性免疫细胞疗法可分为工程T细胞受体(TCR)治疗、嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗、自然杀伤细胞（NK）治疗和肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗。

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Fig.1.过继免疫疗法的CAR-T和TCR疗法[1]
CAR技术：将人为设计的针对某种肿瘤相关抗原或者肿瘤特异性抗原单链抗体-CAR通过基因工程方法引入T细胞表面重新定向T细胞的免疫反应
临床结果表明， ACT疗法在血液瘤已经表现出优秀的成绩[2]；但实体瘤异质性大，很少只表达一种肿瘤特异性抗原[7] ，并且瘤内免疫抑制检查点的信号的限制， ACT疗法在实体瘤治疗中的使用还是有很大局限。此外，过继性免疫细胞回输入体内后不久可能就逐渐死亡，无法在体内有效增殖，使得治疗持续时间较短。在接受过继性免疫细胞治疗之前要通过大剂量的化疗或放疗来清除体内免疫抑制细胞，以延长过继性免疫细胞在体内的生存时间。但大剂量化疗或放疗带来的副作用也非常明显，比如口腔炎、粘膜炎、腹泻、呕吐、脱发等[8] 。通过向患者体内输入共刺激因子IL-2 ，诱导T细胞成为广谱杀伤性细胞，来改善T细胞的存活、功能和抗肿瘤活性，也是一种辅助治疗手段[1][3] 。但是， IL-2的作用多效且复杂， IL-2R也不止只存在于杀伤性T细胞，由于缺乏选择性，直接输入IL-2可能会导致其他非杀伤T细胞的激活，如IL-2还可激活Treg细胞从而抑制免疫作用。输入高剂量IL-2会造成严重的毒性，比如毛细血管渗漏综合征，这可能是由血管内皮细胞驱动的[3] 。
Orthogonalreceptor正交细胞因子受体是正常受体的一种突变形式，可选择性地结合突变的细胞因子，而不与正常的细胞因子结合。 orthogonalIL-2的治疗潜力2018年在Science期刊发表的论文“SelectivetargetingofengineeredTcellsusingorthogonalIL-2cytokine-receptorcomplexes” 。研究人员同时改造T细胞的共刺激受体IL-2R和IL-2 ，使得经过改造的IL-2只与改造过的T细胞IL-2R结合，而不与体内其他T细胞表面的IL-2R结合，从而避免产生毒副作用(Fig.2a-b) 。研究人员首先通过点突变破坏IL-2和IL-2Rβ的结合(IL-2Rβ链是IL-2信号转导所必需的，可独立结合IL-2) ，然后从中筛选出2个具有和改造orthoIL-2R结合功能的orthoIL-2突变体(1G12和3A10) 。其中1G12既可以激活orthoT细胞，也可以激活野生型T细胞(效力显著低于野生型IL-2) 。 3A10可以激活orthoT细胞，而不激活野生型T细胞。

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Fig.2.改造的orthogonalIL-2和IL-2R受体的设计[4]
随后，在过继转移模型中，研究人员将供体小鼠的野生型和orthoIL-2Rβ改造的T细胞(Thy1.1+)混合，过继转移至受体小鼠(Thy1.2+)体内。在该模型中，注射野生型IL-2和orthoIL-2突变体后， IFNγ+T细胞均会增多，细胞杀伤力增强。但是野生型IL-2会上调具有抑制免疫杀伤作用的PD-1和TIM-3的表达， orthoIL-2突变体则不会，这说明orthoIL-2突变体不抑制免疫杀伤作用(Fig.3a-3b) 。此外，在黑色素瘤的动物模型中，过继转移orthoIL-2RβPmel-1改造的T细胞和注射orthoIL-2突变体的小鼠肿瘤生长速度更慢，生存情况也得到了改善(Fig.3c-d) 。这些结果证实了orthoIL-2/IL-2Rβ具有良好的治疗作用。