起底NK细胞疗法！先进疗法 or 炒作噱头？

2021年4月，北京大学第三医院的张煜医生在社交平台上撰文，称上海某三甲医院普外科医生陆巍为利益蓄意给胃癌患者推荐昂贵且无效的诊疗方案，其中包括NGS测序、NK细胞疗法等新型疗法，导致患者在花费了天价治疗费之后，不仅没有得到良好的治疗，反而“生存期明显缩短” 。
此事一出，舆论哗然，收费7.5万元的NK细胞免疫治疗也被推上风口浪尖。
9月8日，张煜医生再次就“肿瘤治疗黑幕”一事在社交平台发声，称此事是“巨大的丑闻和中国医生的耻辱” ，文中提到，陆医生推荐给患者的上海嘉慷公司是个骗子公司，大量证据表明，该公司给患者输注的竟然根本不是NK细胞，而是“维生素C营养液” 。

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图1张煜医生文章内容截图
所以，患者治疗无效也许并不是因为NK细胞疗法不好，而是根本没注射NK细胞？那如果注射的确实是NK细胞，是不是就会有效了？今天这篇文章，我们就和大家聊一下所谓的“NK细胞疗法” 。
NK细胞怎么杀肿瘤
NK细胞，即Naturalkillercell ，中文名为自然杀伤细胞，是固有免疫系统的重要成员之一。 20世纪70年代，科学家在进行肿瘤免疫研究的过程中发现了一群不需要抗原刺激，在无抗体存在的条件下即可杀伤肿瘤细胞的淋巴细胞，这就是NK细胞。那么， NK细胞究竟如何发挥杀伤肿瘤作用？
首先，血液循环中的NK细胞会在肿瘤微环境中的各种免疫细胞分泌的趋化因子的作用下被招募到肿瘤部位，一旦进入到肿瘤微环境中， NK细胞就开始了它的杀戮。
那么为什么它只杀伤肿瘤细胞而却对正常细胞“友好”？因为正常细胞表面会表达一种主要组织相容性复合体（MHC）Ⅰ类分子，这类分子会和NK细胞表面的抑制性受体相结合，从而抑制NK细胞的功能使其不能发挥杀伤作用。
一旦病毒感染或细胞癌变时，细胞表面的MHCⅠ类分子表达就会缺失或表达低下，通过“迷失自己（missing-self）”的方式，让NK细胞表面杀伤抑制受体功能丧失。除了下调MHCⅠ类分子的表达，某些肿瘤和病毒感染细胞表面异常表达或高表达的分子还可以与NK细胞表面的杀伤活化受体相结合，激活NK细胞，这称为“诱导自己（induce-self）” 。
通过“迷失自己”和“诱导自己” ， NK细胞被活化，通过释放穿孔素、颗粒酶、一些细胞因子等方式杀伤肿瘤细胞。

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图2NK细胞对肿瘤或病毒感染细胞杀伤机制（图片来自人卫版《医学免疫学》教科书）
此外，抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应也是NK细胞杀伤肿瘤的机制之一。这个过程需要借助抗体的参与，抗体一端与肿瘤细胞表面的抗原表位相结合，另外一端与NK细胞表面的Fc受体相结合，介导NK细胞对肿瘤细胞的杀伤。
起底NK细胞疗法
既然NK细胞可以通过多种机制发挥抗肿瘤作用，那么让肿瘤患者体内拥有更多的NK细胞或者增强NK细胞的功能也许就可以抑制肿瘤生长了，因此，多种NK细胞免疫疗法被发明出来，比如过继性NK细胞治疗、使用细胞因子动员NK细胞或使用抗体引导NK细胞等等方法。
自体NK细胞疗法效果不佳
过继性NK细胞治疗就是给患者输注NK细胞，也就是本文开头提到的上海嘉慷公司拟采用的方法，输注的NK细胞可以来自异体、也可以来自患者本身或者现有的NK细胞系，还可以从干细胞和脐带血中分化而来。
张煜医生文章中提到的NK治疗需要预先抽取患者的血50~100ml做分离培养，显然他所理解的NK细胞治疗是来自患者自体的。以患者自身血液作为NK细胞来源显然是最方便而且风险最低的方式， NK细胞可以从患者的外周血中分离出来并进行体外扩增，但是相比于T细胞， NK细胞的扩增比较麻烦，而且效果可能并不理想。