《柳叶刀》：耳聋基因治疗开启新时代基因疗法|柳叶刀

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本报讯近日，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院领衔在《柳叶刀》发表了题为《AAV1-hOTOF基因治疗常染色体隐性遗传性耳聋9：一项单臂研究》的全球首个遗传性耳聋基因治疗的临床试验研究。复旦大学附属眼耳鼻喉科医院教授舒易来、李华伟、王武庆以及哈佛大学医学院教授陈正一、东南大学教授柴人杰为论文共同通讯作者。
该研究在国际上首次证明了基因治疗在遗传性耳聋患者临床治疗中的安全性和有效性，展现了基因治疗对治愈遗传性耳聋的应用潜力，开启了耳聋基因治疗新时代。
数据显示，全球约有2600万先天性耳聋患者，其中60%与遗传因素相关。常染色体隐性遗传性耳聋9（DFNB9）由OTOF基因（表达耳畸蛋白）突变导致，占遗传性耳聋的2%～8% 。 DFNB9是听神经病的一种类型，我国婴幼儿听神经病人群中，因OTOF基因突变致聋的发病率高达41% 。这类患者通常表现为重度、极重度或完全听力损失和言语障碍，但临床上尚无治疗遗传性耳聋的药物。
随着生物医药技术的革新和发展，基因治疗被认为是根治遗传性耳聋最有潜力的策略之一。它能够通过递送载体将具有正常功能的基因直接递送到内耳，表达功能正常的蛋白，从根本上恢复或改善耳聋患者听力。
腺相关病毒（AAV）是目前最常用的基因治疗递送载体，然而OTOF基因超出了单个AAV的装载容量。为了攻克大基因内耳递送难题，研究团队利用AAV的双载体递送系统，即由两个AAV载体携带OTOF基因，恢复了OTOF耳聋动物模型的蛋白表达，显著改善了听力。
“打个比方，一辆车搬不动它，需要两辆车一起搬，药物注射入人体后，这两辆车需要合并起来，形成一个完整的基因发挥作用。 ”舒易来说。
AAV1-hOTOF是一种针对DFNB9的基因治疗药物。研究团队前期在小鼠模型和非人灵长类动物模型中验证了该药物的相关安全性和有效性，随后开展了单中心临床试验。 2022年10月，该团队正式发起临床试验招募，随后实施全球首例遗传性耳聋患儿的基因治疗。之后，从大龄儿童到小龄儿童，陆续纳入多例患者完成基因治疗。目前最长的患者随访时间已达1年以上，患儿已经可以进行日常对话。
该临床试验共有6名OTOF突变耳聋患儿接受了基因治疗。通过耳部微创的方式，将该药物一次注射到患者内耳，随访期间展示出良好的安全性和耐受性。 5名患儿在接受治疗后听力和言语功能得到明显恢复。
据悉，这是全球第一个取得疗效的耳聋基因治疗临床试验，是该领域目前成系统的、病例数最多的临床试验，也是全球第一项双AAV载体的人体试验。《柳叶刀》提示AAV1-hOTOF基因治疗是一种针对DFNB9患者安全且有效的创新型疗法。（陈祎琪）
【《柳叶刀》：耳聋基因治疗开启新时代】《医学科学报》 (2024-02-02 第6版国内)