《细胞》：抗抑郁药物作用机制大揭秘——直接结合TrkB受体

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文献：Casarotto,PlinioC.,etal."AntidepressantdrugsactbydirectlybindingtoTRKBneurotrophinreceptors."Cell(2021).
DOI：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.034
作者：图图|封面：JoriBolton
抑郁症广泛存在却极易被忽略。谁都有情绪低迷不想工作的时候，但抑郁症不仅仅是玻璃心或者其他短时间的情绪波动，不是一顿火锅就能解决的不开心。这种精神疾病会对病患的身心造成长期损伤，严重患者甚至常常以自杀来结束自身的痛苦。它是一种全球常见病，有超过2.64亿名患者，有效的治疗手段除了心理治疗，更为直接的干预方式还有药物治疗，所以针对抗抑郁的药物也层出不穷，比如传统的三环类抗抑郁药（tricyclicantidepressant,TCA）、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（serotoninselectivereuptakeinhibitors ， SSRIs）、单胺氧化酶抑制剂（monoamineoxidaseinhibitor ， MAOI）以及速效氯胺酮（ketamine）等。这些药物都被认为是通过抑制5-羟色胺转运体（serotonintransporter ， 5HTT）或NMDA受体间接提升脑源性神经营养因子（BDNF）的浓度和下游信号通路的表达，最终缓解抑郁症的症状。

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然而，近期来自芬兰赫尔辛基大学的EeroCastrén团队发现，这些抗抑郁药物可以直接与BDNF的受体TrkB结合，提高TrkB在膜表面的表达量从而增强BDNF的信号通路。研究者们首先确定了TrkB可以通过跨膜区的CARC蛋白域直接结合感知胆固醇（cholesterol[CHOL]）的浓度，而适当浓度的CHOL可以促进TrkB向细胞膜表面迁移，为接下来的BDNF结合激活信号通路做好准备。也就是说Trkb可以利用特殊扫描软件识别CHOL的“二维码” ，启动自身的运输机器把自己搬运到细胞表面，从而能够更多的结合即将到来的BDNF ，促进BDNF信号通路。然而无论低浓度或高浓度的CHOL都会对这一促进作用大打折扣，反而会产生结构非常不稳定的Trkb 。

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-Casarottoetal.,Cell-
基于这一发现，研究团队通过免疫沉淀、邻位连接技术（ProximityLigationAssay ， PLA）、微量热泳动（microscalethermophoresis ， MST）等分子实验确认了氟西汀（fluoxetine ， FLX）和氯胺酮的一个羟基化代谢产物（[2R,6R]-hydroxynorketamine[HNK]）可以直接与TrkB结合，并通过分子建模进一步证明了这种抗抑郁药可以与TrkB二聚体结合，作为一个楔子固定住二聚体的结构，增加了它们在突触细胞膜（富含胆固醇的膜区）中的数量，最终增强了TrkB对BDNF的敏感度。
【《细胞》：抗抑郁药物作用机制大揭秘——直接结合TrkB受体】这些抗抑郁药物的结合作用不仅提高了老鼠海马体内新生神经元的存活率还可以重新激活视觉剥夺的成年老鼠视觉皮层的可塑性，证明了抗抑郁药物可能通过直接结合TrkB提高了大脑内的突触可塑性。这个新发现为抗抑郁药物如何产生临床抗抑郁作用提供了新的分子机制的解释。