预测|《细胞》子刊：预测K药的疗效，暂时不要用这个指标！遗传|基因|研究|患者|疗效|胚系

以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂治疗为恶性肿瘤患者带来了新的希望，并逐步成为多种恶性肿瘤标准治疗的基石。
但是患相同肿瘤的患者，接受相同的免疫药物治疗或者相同方案治疗，疗效却相差很大，这提示人和人之间的差异对于免疫治疗疗效存在影响。
人和人之间的差异主要来源于先天遗传（胚系突变，存在于人体全身细胞）与后天获得性突变（体细胞突变，仅存在于肿瘤细胞）。
肿瘤免疫治疗离不开抗原呈递过程，人类白细胞抗原分子（HLA）在肿瘤抗原呈递和抗肿瘤的免疫反应中起着关键的作用，HLA基因的个体间差异可能导致对免疫治疗的反应存在差异。

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前期有研究发现，如果肿瘤细胞内存在影响HLA表达的突变，或者存在抗原呈递通路关键基因缺陷的突变，那么免疫治疗对这些患者可能无效[1] 。但是 HLA基因的胚系突变，即遗传性基因多态性，对于免疫治疗疗效的影响还不清楚。
从理论上讲，如果患者的HLA基因位点多态性越高，那么其抗原呈递系统可以呈递的肿瘤相关抗原就越多，患者越有可能对免疫治疗起反应。
但一些相对小样本人群中的研究发现HLA Ⅰ类基因的杂合性和免疫治疗疗效无关[2] 。在大样本人群中， HLA Ⅰ及Ⅱ类基因的多态性和免疫治疗疗效的相关性目前尚不清楚。
针对这个问题，近日美国默沙东的Aparna Chhibber、Peter M. Shaw、Alexandra Snyder ，和纪念斯隆凯特琳肿瘤中心的Matthew D. Hellmann研究团队，在 immunity 杂志发表了一项多中心的回顾性研究[3] 。
该研究发现 HLA基因的遗传性基因型和多态性，对于PD-1抑制剂帕博利珠单抗的疗效无显著性独立性影响，因此不建议在临床决策中考虑患者HLA遗传性基因型和多态性。

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▲ 论文首页截图
接下来咱们就一起来看看这个研究是如何开展的。
这个研究汇总了 17个帕博利珠单抗单药治疗的单肿瘤疾病临床试验和一个篮式临床试验（不限定瘤种，均接受帕博利珠单抗单抗治疗），主要涵盖了8种恶性肿瘤（黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈恶性肿瘤、胃癌、卵巢癌以及乳腺癌）。
研究人员检测了所纳入研究人群的遗传性HLA Ⅰ及Ⅱ类基因的基因型，杂合性，以及进化差异性（evolutionary divergence）。
然后在每一种肿瘤中使用Cox回归模型，分析HLA基因胚系突变和无进展生存（PFS）和总生存（OS）的相关性，最后使用荟萃分析汇总不同类型肿瘤的关联性结果。
总的来说，这个研究共纳入超过 3500名接受帕博利珠单抗单药治疗的晚期肿瘤患者，研究发现在全部患者中，HLA基因的杂合性和免疫治疗疗效无关，也和患者的无进展生存（PFS），总生存（OS）无关。

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▲ HLAⅠ类基因的杂合性和肿瘤的OS ， PFS ，肿瘤最佳反应疗效（BOR ，即肿瘤治疗过程出现完全缓解、局部缓解与疾病稳定或者疾病进展的比率）没有关联性。
而且具体到纳入的8种类型的晚期肿瘤来说，在每一种肿瘤患者中， HLA基因的多态性和免疫治疗疗效无关，和患者的PFS ， OS无关。

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▲ HLAⅠ类基因的进化差异性和肿瘤的OS ， PFS ， BOR没有关联性