蛋白|癌细胞竟学会“下毒”了！科学家首次发现黑色素瘤细胞分泌阿尔茨海默病“毒蛋白”，让星形胶质细胞促癌转移，并抑制小胶质细胞的吞噬功能肿瘤|团队|阿尔茨海默病|星形

转移是肿瘤患者死亡的主要原因之一[1] 。不同的肿瘤转移偏好并不相同，40-75%的IV期黑色素瘤患者会发生脑转移[2,3] 。
尽管已有临床试验结果表明，黑色素瘤脑转移灶对已经获批的靶向疗法以及免疫治疗仍有响应，但是这种应答持续时间较短，大多数患者最终死于脑转移瘤 [4-7] 。因此，我们迫切需要了解黑色素瘤脑转移机制，并为脑转移的患者提供新的治疗策略。
近日，由纽约大学朗格尼医学中心的Eva Hernando教授领衔的研究团队在 Canecr Discovery 期刊发表研究成果 [8] 。
他们发现进入大脑的黑色素瘤细胞为了生存，竟然会分泌β-淀粉样蛋白（Aβ），这些Aβ蛋白会招募并促进星形胶质细胞向促癌表型转化，同时还能阻止小胶质细胞吞噬黑色素瘤细胞。
让导致阿尔茨海默病的“头号嫌疑犯”为自己的转移服务，黑色素瘤这招真是绝了！
不过，黑色素瘤细胞可能没想到，已经用于临床研究的Aβ抑制剂就在前面等它呢！ Hernando团队发现抑制Aβ蛋白分泌的BACE抑制剂可以减少黑色素瘤的脑转移。
这就是“魔高一尺道高一丈” 。

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▲ 论文首页截图
为了寻找脑转移灶肿瘤的特征， Hernando团队将同一个黑色素瘤患者的脑转移灶（BM）和非脑转移灶（NBM）中的肿瘤细胞分离出来，短期培养后使用短期培养物（STC）进行小鼠荷瘤实验，以及无偏差蛋白质组分析。小鼠荷瘤实验显示，脑转移灶来源的肿瘤细胞表现出更强的脑转移能力。这表明脑转移灶的细胞具有独特的能力，能够更好的适应大脑内的环境。
蛋白质组分析显示，脑转移灶肿瘤细胞富集与神经退行性疾病（阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病）的蛋白质。

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▲ A：标本获取示意图；B-D：BM-SCT具有更强的脑转移能力；E：BM-SCT上调多种与神经退行性疾病相关通路
Hernando团队对差异表达蛋白质的进一步调研发现，脑转移灶肿瘤细胞高表达多种切割淀粉样前体蛋白（APP）的酶，如α-分泌酶（BACE2）和α-分泌酶复合物的催化亚基（PSEN1）；而与减少Aβ产生相关的酶则显著降低，如泛素连接酶UCHL1和ADAM19 。
那么黑色素瘤细胞是否能够分泌Aβ呢？Hernando团队检测了黑色素瘤细胞培养物上清中Aβ的含量，结果显示脑转移灶的短期培养物上清中有更多的Aβ 。鉴于Aβ可以对大脑产生影响，他们假设黑色素瘤细胞可能需要Aβ来帮助它们在大脑实质中存活和生长。

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▲ A ， B：脑转移黑色素瘤细胞高表达切割APP的酶；F：脑转移黑色素瘤细胞分泌更高水平的Aβ
那么Aβ是否真的能影响黑色素瘤细胞的脑转移能力呢？Hernando团队敲低了黑色素瘤细胞中的APP ，发现敲低APP的黑色素瘤细胞脑转移能力下降，但是颅外转移能力没有受到影响。这些结果提示， APP是黑色素瘤细胞在大脑定植所必需的。

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▲ 敲低APP后，肿瘤的脑转移能力显著下降
众所周知， APP是Aβ的前体，它拥有多种加工形式，所以APP发挥作用的形式到底是哪一种呢？综合前述的研究结果， Hernando团队假设Aβ是APP发挥作用的形式。
为了验证这个猜想，他们进行了回补实验。向已经敲除APP基因的黑色素瘤细胞中转入突变型APP基因——SPA4CT-T43P——这种突变体基因表达产物主要是Aβ ，而不是APP的其他加工形式。结果显示，不论是回补野生型APP基因还是突变型APP基因，均能够恢复黑色素瘤细胞的脑转移能力。这说明 Aβ就是黑色素瘤脑转移所需的APP形式。