病毒|战疫过程“全覆盖”，抗新冠病毒的单克隆中和抗体到底是何方神圣？6000字长文深度解析丨奇点深度( 三 ) 血浆|细胞|深度|长文|研究|抗体

▲ 新冠病毒（图片来源：NIAID-RML）
从去年11月开始，奥密克戎（B.1.1.529或BA.1）突变株逐渐席卷全球。由于奥密克戎突变株刺突蛋白上出现了超过30个突变，导致许多中和抗体的活性丧失或有所下降，不过 sotrovimab和安巴韦单抗/罗米司韦单抗组合的中和活性均未受到显著影响[18,19] 。
今年年初，科学家在监测奥密克戎（BA.1）突变株进化情况时，发现新的亚型BA.2 。在随后的研究中，科学家发现奥密克戎BA.2比BA.1传播性更强[20] 。由于BA.2与BA.1在RBD上存在一定的差异[21] ，疫苗和中和抗体的预防和治疗效果受到挑战。
从美国国立卫生研究院（NIH）4月8日更新的新冠肺炎的治疗指南来看[22] ，对于非住院的成人患者而言，中和抗体仅推荐bebtelovimab 。因为有基础研究证实， bebtelovimab对奥密克戎BA.2的中和活性不受影响[23] 。不过， bebtelovimab的关键三期临床数据还没有发布，因此NIH对它的推荐级别为CIII[22] 。

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▲ NIH推荐的治疗方案
至于对奥密克戎BA.1保持了中和活性的sotrovimab ，由于4月5日被美国FDA宣布停用而没有被NIH推荐。从美国FDA公布的信息来看[24] ， sotrovimab之所以被停用，主要是因为中和活性下降及血药浓度不足。
具体来说[24] ，与野生型相比， sotrovimab对BA.2的EC50下降了15.7倍；还有两项研究表明， sotrovimab对BA.2的EC90分别下降了48.1倍（1.476ug/ml）和25.3倍（0.68ug/ml）。从sotrovimab的药代动力学数据来看，在单次注射（500mg）之后， sotrovimab的最大血药浓度为143ug/ml ，不到EC90的10倍[24] 。正是基于以上信息， FDA认为之前推荐剂量的sotrovimab不适用于BA.2 。
需要指出的是，华盛顿大学医学院的研究人员发表的一项研究表明，sotrovimab对BA.2的中和活性虽然下降了，但是仍能通过Fc段与效应细胞结合而减轻BA.2对表达人ACE2易感小鼠肺部的感染[25] 。
安巴韦单抗/罗米司韦单抗组合对BA.2的中和活性也有所下降，体外假病毒实验表明，这一组合对BA.2的IC50为1.13ug/ml（腾盛博药提供数据）。不过，由于这一组合单次静脉给药（1000mg/1000mg）之后，血药浓度可在5小时左右迅速达到峰值；即使在注射后1周时，这一组合的血药浓度也能维持在（202+154）ug/ml ，是针对BA.2中和活性IC50的约220倍以上[26] 。因此，目前认为这一组合对BA.2仍有治疗效果。
当然，无论是bebtelovimab ，还是sotrovimab ，以及安巴韦单抗/罗米司韦单抗组合，它们对BA.2的效果究竟如何，都需要进一步的临床研究证实。

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▲ 新冠病毒（图片来源：NIAID-RML）
在临床治疗中，中和抗体还有几个不可替代的优势。
首先，被NIH推荐的小分子抗病毒药物 Paxlovid（奈玛特韦片/利托那韦片）和Remdesivir的使用受患者的肾功能影响，如果患者的肾小球滤过率（eGFR）＜30mL/min就不推荐使用或限制使用条件[22] 。而这类患者更容易发生突破性感染并进展为重症[27] ，适合尽早给予单克隆中和抗体治疗。
其次，Paxlovid包含的利托那韦是CYP3A的强抑制剂，很多常用的药物是通过CYP3A代谢的，它可能会增加这些药物的毒性。此外，还有一些药物能增强CYP3A的活性，这些药物与Paxlovid联用可能会降低奈玛特韦的血药浓度。例如临床常用的心血管药物如胺碘酮、氯吡格雷、利伐沙班等均与利托那韦存在相互作用。在最新更新的治疗指南中， NIH也明确列出了不能与Paxlovid同时使用，或需要调整剂量的药物[22] 。而单克隆中和抗体也不存在这个问题。