病毒|战疫过程“全覆盖”，抗新冠病毒的单克隆中和抗体到底是何方神圣？6000字长文深度解析丨奇点深度血浆|细胞|深度|长文|研究|抗体

说起中和抗体，大家一定不陌生。
在新冠疫情爆发之初，很多科研团队就开始在康复者血浆中寻找治疗新冠的“特效药”——中和抗体。时至今日，国内外已经有多款单克隆中和抗体获批用于新冠肺炎的治疗和预防。
要想搞清楚单克隆中和抗体为何能成为抗击新冠疫情的“多面手” ，我们还得从132年前说起。
能抗衡难治的癌症，能应对最烈的病毒
1890年， 36岁的埃米尔·阿道夫·冯·贝林（Emil Adolf von Behring），在一份德文期刊上发表了一项里程碑式的研究成果[1]：对白喉产生免疫能力的动物血浆，可以用来治疗白喉感染。埃米尔·阿道夫·冯·贝林因这项工作获得了1901年颁发的首个诺贝尔生理学或医学奖[2] 。
也正是这个研究，奠定了体液免疫研究的基础，预示着康复者血浆中存在对抗病原微生物的中和抗体。换句话说，人类对抗体的认知，是从抗感染开始的。

文章图片

▲ 诺奖官网截图
在随后的时间里，恢复期血浆治疗（CPT）曾被用于治疗流感病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）、埃博拉病毒以及其他冠状病毒的感染[3] 。同样的，恢复期血浆也被用于新冠肺炎的治疗。
从理论上讲，恢复期血浆可以迅速应对新型病毒的爆发。不过，恢复期血浆也存在一些不足，例如稳定性和可及性较差，缺少大型随机对照临床研究证明它给患者带来的收益和风险，等等[3] 。以上的种种不足，在一定程度上限制了恢复期血浆在临床上的应用。
好在科学一直在进步。在埃米尔·阿道夫·冯·贝林那篇论文发表后的85年里，科学家陆续发现了产生抗体的B细胞，还以原子级的分辨率搞清楚了抗体的结构，让我们对抗体的认知越来越清晰。
到1975年，让抗体真正成为一种药物的技术出现了。那一年，Georges K?hler和César Milstein发明了生产单克隆抗体技术[4] ， 9年之后他们也因此获得了诺贝尔生理学或医学奖[5] 。这项革命性技术的诞生，让单抗类药物成为制药届的新星。
在我们最为熟知的肿瘤领域，针对CD20、HER2、EGFR和PD-1/L1等靶点的靶向治疗或免疫治疗抗体药物不断涌现，它们的诞生改写了癌症的治疗范式。

文章图片

在抗病毒领域，单抗也发挥着重要的作用。
据统计，截至2021年3月，包括呼吸道合胞病毒感染和埃博拉病毒感染在内的9个传染病领域，至少有21种中和抗体进入临床后期阶段或者获得批准上市[3] 。其中，第一个获批的抗病毒中和抗体可以追溯到1998年，当时美国FDA批准了单抗隆抗体palivizumab用于预防儿童感染呼吸道合胞病毒。
值得一提的是，生物安全等级为4级的烈性传染病病毒——埃博拉病毒的首个获批治疗药物也是中和抗体。 2020年10月，美国FDA批准了单克隆抗体组合Inmazeb（atoltivimab、maftimab和odesivimab-ebgn），用于治疗成人和儿童埃博拉病毒感染者[6] 。仅仅两个月之后， FDA又批准了第二个治疗埃博拉病毒感染的药物——中和抗体Ebanga（Ansuvimab-zykl）[7] 。时至今日，获批的抗埃博拉病毒药物仍只有这两个中和抗体组合，由此可见中和抗体在抗病毒领域的重要地位。
单克隆中和抗体的筛选和作用机制
那抗病毒用的单克隆中和抗体究竟是如何开发出来的呢？