乙肝仿制药变迁，从Peg-IFN到核苷类，简述小分子替诺福韦前药TAF

活跃的乙肝病毒（HBV）复制是肝脏坏死性炎症和疾病进展的关键驱动因素，慢性乙肝（CHB）目标是永久抑制HBV复制以预防肝功能失代偿、肝硬化（LC）或肝细胞癌（HCC）并延长生存期。

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乙肝仿制药变迁，从Peg-IFN到核苷类，简述小分子替诺福韦前药TAF
当前，全球正在开发针对乙肝病毒生命周期不同阶段的创新药物，这源于目前已获批的疗法各有优势与不足。聚乙二醇干扰素（Peg-IFN），由于其采用皮下注射给药和显著的副作用，很少使用Peg-IFN疗法。
恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）和富马酸替诺福韦艾拉酚胺（TAF）是指南首选一线药物。每日1次口服ETV、TDF和TAF可显著抑制HBVDNA的水平，但对HBV感染肝细胞的cccDNA没有直接作用，因此，通常需要继续长期使用才能够维持HBV抑制，但最终能够实现乙肝表面抗原（HBsAg）消失的却很少，约为10年2%左右。

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在考量开发乙肝创新药时，也会将长期使用NAs的一些问题纳入其中，包括药物依从性、失访和药物成本等。 ETV是一种环戊基鸟苷类似物，可以有效抑制HBV聚合酶，使HBVDNA下降，较高比例实现乙肝e抗原血清学转换，以及较少见乙肝表面抗原消失，即便长期使用ETV后，导致乙肝表面抗原水平下降也很少见。
但是，全球诸多临床研究者开展的使用ETV多中心合作表明，长期使用ETV可以降低肝脏相关并发症发生率并提高生存率。与此同时， HBV相关肝硬化也可以在长期接受ETV后， HCC等风险将显著降低。

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富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）是一种无环腺嘌呤核苷酸类似物，不仅对HBV ，还对HIV也有效。 TDF相对于阿德福韦酯（ADV）而言，有着更好的HBVDNA抑制作用，包括在促进HBVDNA检测不到， ALT正常化，乙肝e抗原消失以及HCC发生率等方面， TDF也都优于ADV 。因此，国内制药公司多已转向TDF仿制药， ADV基本退居二线。
在最近几年中，一些临床研究发现TDF对肾损伤和骨骼密度下降有关，基于这些担忧，吉利德科学开发的一种口服小分子替诺福韦前药——富马酸替诺福韦艾拉酚胺（TAF）获批用于慢性HBV感染，以求替代长期TDF使用。
当研究人员对TAF与TDF进行比较时发现，和300毫克剂量下的TDF给药相比，只需要25毫克的TAF在药代动力学（PK）研究中，显示全身替诺福韦浓度下降90%以上，细胞内浓度升高。在过往曾经接受TAF或TDF的乙肝e抗原阳性和阴性受试者的一项随机、双盲非劣效试验结果表明，在第48周达到HBVDNA水平
然而，在安全性方面，至少到目前为止， TAF更优于TDF ，研究人员主要分析了肾小球滤过率(eGFR) ，该参数中， TAF的受试者下降幅度小于使用TDF的受试者。和髋部和脊柱的骨矿物质密度降低相比， TAF受试者也显著小于接受TDF的受试者。这也是国内制药公司仿制TAF的热度高于TDF的重要原因。
小番健康结语：科研人员一开始开发核苷类用于HBV ，就已经知道这类药物在抑制HBVDNA有潜力，目前为止，多数文献都可以证明核苷类具有快速且显著调降HBVDNA的水平，需要长期使用才可以起到延缓肝脏疾病进展，但也注意到，核苷类对乙肝表面抗原的水平影响十分有限。
相比替诺福韦酯，替诺福韦艾拉酚胺的安全性更高，且在给药剂量方面明显少过富马酸替诺福韦酯，国内已将其引入并纳入医保目录（韦立得TAF在国内药品名：丙酚替诺福韦片）。