《自然·癌症》：第四代EGFR TKI临床开发迈出关键一步

近十年来，以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）为代表的分子靶向治疗，为肺癌的治疗带来了巨大的变革，但药物的耐药性仍是一个悬而未决的难题[1] 。
以EGFR-TKI为例，在携带有EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中往往一开始是有效的，但常演变为获得性耐药而失去治疗作用，如导致第一/二代EGFR-TKI耐药的T790M突变和导致第三代EGFR-TKI耐药的C797S突变等，尤其是同时含有L858R/T790M/C797S突变的肿瘤，目前已有的EGFR-TKI对其束手无策[2,3] 。
山穷水复疑无路，柳暗花明又一村。研究人员开始尝试开发第四代EGFR抑制剂，去克服EGFR突变所致EGFR-TKI耐药。
2016年，第一个EGFR变构抑制剂EAI045被发现，拉开了第四代EGFR抑制剂登场的序幕。其作用位点为L858R突变形成的一个独特的位点，该位点与ATP竞争性EGFR-TKI结合位点不同，因此不会受到影响TKI疗效的获得性EGFR突变的影响，为克服耐药EGFR突变提供了新的策略[4] 。然而， EAI045需要EGFR单抗共同给药来破坏不对称的EGFR二聚化，从而允许EAI045与EGFR二聚体的两个单体结合[4] 。这显然不便于临床上的使用。
2019年，由哈佛医学院丹娜-法伯癌症研究中心的MichaelJ.Eck、NathanaelS.Gray、PasiA.J?nne领衔团队，报道了一种突变选择性EGFR变构抑制剂——JBJ-04-125-02[5] 。研究显示，它在体外和体内对EGFRL858R/T790M/C797S突变均有效，但遗憾的是， JBJ-04-125-02单一治疗在患者来源的细胞系或异种移植模型中无效[5] 。
好消息是，上述三位教授联合同单位的DavidA.Scott教授团队对JBJ-04-125-02进行改进，发现了新的更有效的EGFR变构抑制剂——JBJ-09-063 ，并在体外和体内对其进行了表征。
近日，他们的研究发现，与JBJ-04-125-02相比， JBJ-09-063具有更好的药代动力学和疗效，它对导致EGFR-TKI耐药的模型，如EGFRT790M突变和C797S突变，都具有良好的治疗效果，相关结果发表在著名杂志《自然·癌症》上[6] 。
JBJ-09-063改进的药理特性使第四代EGFR抑制剂的临床开发迈出了关键一步，其对导致第一/二/三代EGFR-TKI耐药的EGFR突变肿瘤具有良好的抑制效果，尤其是与第三代EGFR-TKI联用，堪称治疗NSCLC的“大杀器” 。

文章图片
论文首页截图
为了确定一种更有效的变构抑制剂，研究团队对JBJ-04-125-02进行改造，并鉴定出JBJ-09-063是一种高效的EGFR变构抑制剂。
酶学分析表明，相比于JBJ-04-125-02和奥希替尼（第三代EGFR-TKI）， JBJ-09-063对EGFRL858R/T790M和EGFRL858R/T790M/C797S的抑制作用更强，且不受C797S突变的影响（奥希替尼受C797S突变影响）。
在EGFRL858R/T790M和EGFRL858R/T790M/C797SBA/F3细胞系中， JBJ-09-063比JBJ-04-125-02对细胞生长的抑制作用更强（约10倍），对EGFR磷酸化抑制的作用也更强。在对吉非替尼耐药的EGFRL858R/T790MBA/F3细胞中， JBJ-09-063对细胞生长的抑制作用与奥希替尼相当，在对奥希替尼耐药的EGFRL858R/C797SBA/F3细胞中， JBJ-09-063对细胞生长的抑制作用与吉非替尼相当。

文章图片
细胞学研究中， JBJ-09-063展示出了比JBJ-04-125-02和奥希替尼更好的抑制突变EGFR的效果
紧接着，研究人员比较了JBJ-09-063和JBJ-04-125-02的药代动力学特性。发现JBJ-09-063有着更高的静脉内清除率（5.0ml/min/kgvs15.7ml/min/kg）和生物利用度（14.6%vs3%）。不难看出， JBJ-09-063药代动力学优于JBJ-04-125-02 ，且有着更好的药理学特性。
因此，理论上JBJ-09-063将有更好的体内疗效。