乙肝|乙肝2023年欧肝会前夕，CB06-36及VD1219，国内获批开展临床研究核糖核酸|核苷酸

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虽然，在研阶段的临床前化合物或处于临床开发的候选药物众多，但主要可以通过两大类区分它们的研发类别，分别指新型直接作用抗病毒药物（DAAs）和旨在改善先天或适应性免疫反应的新型免疫调节剂。

来源CDE乙肝2023年欧肝会前夕， CB06-36及VD1219 ，国内获批开展临床研究
以昨天介绍的吉利德科学自研的TLR8受体激动剂selgantolimod（GS-9688 ， 2期组合疗法研究中），与其靶点作用机制相同的就包括我国生物制药公司——挚盟医药自研的CB06-36 。
1、CB06-36（中美两地开展临床研究）
它已于2022年年中，在美国开始1期临床研究，开发为口服剂型，并于近期在我国获批开展临床研究，也是同类靶点中首次国内获批临床研究的候选药物。 HRS9950（盛迪医药），近期已公示一项2期，也是一种在研TLR-8受体激动剂，也正在国内开展临床研究，开发为口服剂型。这三种在研HBV TLR8受体激动剂，都是以靶向先天免疫途径类新型免疫调节剂。
衣壳组装调节剂（CAMs），代表着靶向HBV生命周期多个步骤的研究领域。其作用机制是通过抑制乙肝病毒核心蛋白组装，导致cccDNA的形成和HBVDNA进入细胞核减少。 CAMs类候选药物已经完成的临床研究表明，这些新型在研化合物可以抑制HBVDNA水平，但不影响乙肝表面抗原（HBsAg），这一结果也与CAMs自身机制一致。代表在研候选药物有挚盟医药卡农克韦（Canocapavir ZM-H1505R），目前正在2a期联合博路定。

2、VD1219（国内获批临床研究）
近期国内获批针对CHB临床研究的VD1219 ，由维申医药科技（上海）有限公司开发，它是I类乙肝病毒衣壳蛋白Cp变构调节剂（CpAM-I），也是我国同类靶点中首次获批临床研究的候选药物。
本届欧肝会（EASL2023），吉利德将带来了许多有关Hepcludex?(bulevirtide ，一种进入抑制剂)的研究进展。它针对NTCP牛黄酸钠共转运多肽，作为HBV进入宿主细胞的一个受体，目前已获批针对成人慢性丁型肝炎（HDV）感染，在欧洲多国上市。
REP2139 ，原先也是在研乙肝新药，一种核酸聚合物（NAP）或称为乙肝表面抗原（HBsAg）分泌抑制剂， Replicor公司开发。近两年来， REP2139开始转向丁肝，以及挽救经使用Bulevirtide失败的HBV/HDV感染肝硬化（LC）或少数晚期LC的同期用药临床研究，并取得了一些积极进展。本届欧肝会上，将带来REP2139（皮下注射剂型）以上方面的最新进展。
小核酸药物主要包括小干扰RNA (siRNA)、反义寡核苷酸 (ASO)、微小RNA (miRNA)、小激活RNA (saRNA)、信使RNA (mRNA)、RNA适配 (Aptamer)等。在研乙肝新药中，已有基于siRNA、ASO的小核酸药物处在各个研究阶段。这类化合物针对乙肝表面抗原以及其他病毒蛋白的产生，并在临床开发中，看到它们可以显著调降乙肝表面抗原水平。

小番健康结语：最近几年，研究并开发小核酸类药物的全球热度都比较高，在HBV领域创新药物研究中，无论处于临床前或临床研究阶段的在研HBV siRNA分子出现了大幅度增加。反而是在研的HBV ASO分子，目前仅有两家生物制药公司，分别是葛兰素史克和浩博医药，以及一家曾经开发过但终止的反义寡核苷酸（ASO）ALG-020572（终止于1期。因多次报告ALT突然升高，提示药物引起肝毒性，第一个队列已停止给药）。
衣壳组装调节剂（CAMs）或核心蛋白变构调节剂（CpAM）、核酸聚合物（NAP）以及小干扰RNA (siRNA)、反义寡核苷酸 (ASO) ，都是朝着直接靶向乙肝病毒生命周期更多步骤开发的新型DAAs ，而TLR8受体激动剂代表着不直接作用于乙肝病毒，而是通过改善或激活机体先天免疫反应以实现抑制HBV复制的新型免疫调节剂。这些候选药物都需要经过时间不确定的临床前研究以及III期临床试验评估有效性和安全性。