特别关注｜肝祖细胞与肝再生肝脏的再生能力极强

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肝脏的再生能力极强，然而在正常情况下99%的肝细胞处于G0期。当急性肝损伤或肝大部分切除后(PH) ，残存的肝细胞迅速进入复制状态[1] 。由肝细胞增殖介导的肝再生迅速而有效且通常在残存肝细胞相对健康的条件下发生，其被称为肝损伤的首要防线或生理性再生。当重症肝病时大量肝细胞死亡或慢性肝病时肝细胞衰老或复制受到抑制时，肝祖细胞(LPC)介导的肝细胞再生称为肝脏代偿的主体，也称为肝脏再生的次要机制或病理性再生。尽管目前也有研究[2]显示，胆管细胞能在慢性肝损伤时分化为成熟肝细胞而起到肝再生作用。较多研究[3-4]均证实LPC在肝脏发育和肝损伤中存在，并可参与肝再生。本文主要阐述LPC的起源与激活，和在不同类型肝损伤中介导肝再生的作用及其调控机制。
1LPC的起源
LPC是一种卵圆形、高核质比的细胞，位于肝实质细胞与汇管区交界的Hering’s管，从形态和体积上类似于胆管上皮细胞，被认为具有肝细胞、胆管细胞双向分化潜能，并具有以下特征：(1)具有高增殖潜力的克隆形成能力；(2)具有在培养条件下分化为肝细胞和胆管细胞的能力；(3)具有移植后的肝脏再增殖能力[5] 。 Farber[6]在1956年描述了第一个被鉴定为卵圆形细胞的LPC 。此后在大鼠PH联合2-乙酰氨基芴介导急性肝损伤模型中证实了卵圆细胞可以分化为肝细胞[7] 。其中3,5-diethoxycarbonyl-1,4-dihidro-collidine(DDC)或胆碱缺乏、乙硫氨酸补充(CDE)模型是使用最广泛的研究卵圆细胞的小鼠肝损伤模型[5] 。 LPC不仅表达干细胞标志物EPCAM、Sca-1、CD133、CD24、A6、Trop2、Lgr5、Mic1-1c3 ，也同时表达胆管细胞标志物SOX9、CK19及肝细胞标志物HNF4a、CK8[8] ，因此被认为是双能干/祖细胞群。
然而较多文献讨论了LPC可能来自转分化的胆管细胞或肝细胞。 Raven等[2]通过阻断已有肝细胞的增殖证实胆管细胞可再生肝细胞，其研究是基于Sox9表达，提出胆管细胞在肝再生过程中作为CK19+兼性干细胞，但是Sox9在胆管细胞中也表达，不能将胆管细胞与LPC区分开。同样Yimlamai等[9]研究显示在成熟的肝细胞中异位表达的YAP(Hippo途径的成员)激活了祖细胞程序，并将这些细胞转化为能够分化的祖细胞，体现肝细胞的可塑性。 Wang等[10]在中心静脉附近发现了具有自我更新能力表达Axin2+的二倍体肝细胞，被认为是肝干细胞，但近期Sun等[11]研究数据反对Axin2+肝细胞是肝干细胞，并且表明整个肝脏中的肝细胞都有助于肝脏的稳态和再生。此外，最近一项研究[12]发现了表达高水平端粒酶逆转录酶的肝细胞子集，其在体内平衡过程中和损伤后有助于肝再生，并且利用谱系追踪证实了端粒酶逆转录酶高水平的肝细胞相对稀少，随机分布在整个肝小叶中，具有祖细胞特征。除了肝细胞、胆管细胞外，有研究[13]提出肝星状细胞也能成为LPC的来源。在胆管结扎和CDE诱导的肝损伤小鼠模型中，体内谱系追踪显示肝星状细胞转化为LPC参与肝再生。总之， LPC是在肝损伤过程中被激活以再生肝实质的细胞，而肝脏细胞的高度可塑性，为LPC来源提供更多可能性。
2LPC的激活
LPC在肝脏的增殖不是独立存在的，往往与Kupffer细胞、星状细胞、血管内皮细胞以及细胞外基质形成类似小室(niche)复合体。正因为复合体的存在， LPC与肝纤维化关系密切， LPC可以产生促纤维化细胞因子而促进纤维化，而纤维化的存在也能促进LPC的增殖[14] 。在多种类型的肝损伤中，表达胆管细胞标志物的细胞会从门静脉周围区域扩展到周围的薄壁组织中，这种现象称为胆管反应(DR) 。根据细胞来源， DR通常分为3类：(1)先前存在的肝内胆管细胞的增殖，通常见于胆道疾病，如原发性胆汁性肝硬化；(2)肝细胞的胆管样化生；(3)LPC[15] 。由于慢性肝病中通常存在肝细胞的慢性损伤，因此LPC是DR的主要来源，且有研究证明LPC的激活与DR呈正相关[16] 。 Zhou等[17]使用NCAM、CK19、HepPar1对DR细胞染色，发现DR具有明显的双极性，即具有胆管细胞和肝细胞两个分化方向，还可不断产生多种分化状态的中间肝胆细胞，进一步说明DR是LPC的增殖形式。