特别关注｜肝祖细胞与肝再生( 三 ) 肝脏的再生能力极强

4.2Notch信号
Notch信号是胆管分化重要的调节分子， Alagille综合征是由先天性的Notch信号缺乏引起胆道缺失而导致胆汁淤积。在胆道再生过程中肌成纤维细胞表达Jagged1 ，促进了LPC中Notch信号传递，促进了LPC分化为胆管细胞[31] 。谱系追踪技术证实了Notch-RBPJ信号在胆管再生中起关键作用，还可促进体外LPC向胆管细胞分化[32] ，说明Notch信号在LPC向胆管细胞分化的过程中起着核心作用。
4.3Hippo/YAP信号
Hippo-YAP信号通路也可能参与LPC分化调控，成熟肝细胞中的YAP异位表达可将肝细胞去分化为LPC ，这些LPC能增殖并分化为胆管细胞和肝细胞[9] 。同样有研究[33]通过单细胞测序显示在DDC损伤模型中，胆管细胞中YAP表达具有明显异质性，并且YAP是维持胆管反应所必须的，此外还发现YAP激活受胆汁酸调节。
4.4Hedgehog信号
PH可诱导小鼠肝脏Hedgehog配体的产生，激活Hedgehog信号，并伴随着LPC的增加和PH后纤维化的修复，而使用Hedgehog通路抑制剂会减弱PH后LPC的反应和恢复[34] 。此外Hedgehog配体也直接或间接地在招募巨噬细胞中发挥关键作用，这些巨噬细胞可调节LPC向肝细胞分化[35] 。
4.5HGF/c-Met信号
肝细胞生长因子(HGF)在诱导LPC转化为肝细胞中至关重要。 HGF激活c-Met受体，从而进一步上调细胞外信号调节激酶(Erk1/2)、蛋白激酶B(AKT)和信号转导及转录激活因子3(STAT3)的表达，从而驱动LPC分化，缺乏c-Met受体，会减弱LPC增殖、分化和迁移能力[36] 。且Kitade等[37]研究显示， HGF/c-Met信号能够有效激活Akt和STAT3信号通路，这是LPC向肝细胞分化所必需的， c-Met缺失导致LPC向肝细胞分化能力丧失。
4.6TWEAK/Fn14信号
TNF类细胞凋亡诱导剂(TWEAK)是TNF超家族的成员，而成纤维细胞生长因子诱导剂14(Fn14)是TWEAK的受体，在健康肝脏中很少检测到，但在受损和再生的啮齿类动物肝脏模型中可显著诱导Fn14的表达。 Jakubowski等[38]首次报道TWEAK的诱导会引起健康肝脏中LPC的激活，而TWEAK的敲减会显著降低肝损伤模型中LPC的扩增。
5LPC移植重建肝实质
使用谱系追踪技术观察肝损伤模型中移植LPC的研究[39]显示， LPC可再生为肝细胞和胆管细胞以重建肝实质，参与肝再生。临床研究[40]将分离出EPCAM+细胞移植到终末期肝病患者，显示EPCAM+细胞的成功移植以及肝硬化严重程度的显著降低，表明了LPC在细胞治疗方法中具有巨大潜力。笔者的前期研究也同样显示脾脏注射LPC能有效缓解四氯化碳诱导的急慢性肝病中肝脏炎症、纤维化。 LPC作为移植来源细胞其优势在于细胞体积小、耐受不良微环境、定向分化和增殖能力强等；然而，正常肝脏LPC数量少，关于如何促进其体外扩增、处理宿主相关免疫抑制以及LPC移植是否增加肿瘤发生风险等问题还需进一步研究。
6小结
总之，在慢性或严重肝损伤时， LPC增殖分化为肝细胞或胆管细胞参与再生，并且在损伤过程中激活不同的信号通路调控LPC的增殖与分化。此外较多研究均证实LPC移植可改善肝脏炎症及纤维化，这将为终末期肝病患者的临床治疗提供科学依据。目前对于LPC激活、增殖及分化调控机制还缺乏充分认识，未来可深入研究LPC在不同类型肝损伤中激活、增殖及其分化条件，以及准确有效的LPC分子标志，为各种类型肝病的治疗提供新的思路。
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http://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2021.08.048

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引证本文
王俊俊,陆伦根,蔡晓波.肝祖细胞与肝再生的关系[J].临床肝胆病杂志,2021,37(8):1966-1969.