特别关注｜肝祖细胞与肝再生( 二 ) 肝脏的再生能力极强

3LPC在肝损伤中的作用
3.1急性肝损伤
Katoonizadeh等[18]研究显示,当肝脏出现大规模坏死导致急性肝衰竭时， LPC广泛活化及DR明显出现，且肝细胞损失50%是LPC广泛活化的阈值， DR的激活是由肝损伤期间肝脏上皮细胞的再生能力受损引起的，这种激活与疾病严重程度相关，并在疾病早期(1周内)发生，但LPC需要大约1周的时间才能分化为肝细胞和胆管细胞。根据这一理论， Weng等[19]认为大面积肝坏死患者大量肝细胞坏死的同时伴随着LPC介导的肝再生的发生，即使在急性肝衰竭情况下，患者的命运取决于LPC是否可以在短时间内再生足够的功能性肝细胞以恢复肝脏质量和功能。
3.2慢性肝损伤
慢性肝病时肝细胞P21蛋白表达明显增加，表明肝细胞的增殖被抑制。同时，对丙型肝炎患者的研究[20]显示， LPC的增殖与患者年龄相关。因此，肝细胞的再生抑制和衰老可能是LPC成为慢性肝病肝脏再生的主要机制。在慢性肝损伤中， LPC的活化程度与炎症和纤维化程度有关[16] 。最近来自小鼠模型的研究[21]显示， LPC是实质再生的重要来源，并且证明LPC在CDE肝损伤模型中对肝细胞的贡献将近30% 。临床研究[22]显示，在非酒精性脂肪性肝炎患者中， LPC增殖和DR的程度与肝细胞复制阻滞、纤维化阶段和门静脉炎症严重程度密切相关。在酒精性肝炎患者中， DR增殖与疾病严重程度相关，并且DR细胞表达趋化因子和炎性介质，促进了中性粒细胞在门静脉周围区域的浸润[23] 。此外一项对丙型肝炎患者的回顾性队列研究[24]显示，在疾病进展期以及原位肝移植后丙型肝炎复发期间， LPC及DR程度与肝脏炎症、纤维化显著正相关。
3.3肝硬化
在肝硬化的实质消失区或纤维间隔中，常观察到成簇肝细胞和增殖管组成的小结节，其被认为是实质病变中的再生过程。 Lin等[25]使用线粒体DNA突变作为克隆扩增的标志物，显示肝硬化中肝实质的再生结节与LPC具有相同的细胞起源，提示LPC参与肝再生。肝硬化患者中往往能观察到胆道标志物EpCAM+的肝细胞，这种中间肝胆细胞的出现可以从两种相反的角度解释：慢性损伤的肝细胞可能会获得胆管标志物的异常表达，代表了它们正在经历去分化，或者可能来自干/祖细胞分化的新生肝细胞。通过对慢性乙型和丙型肝炎患者肝脏的研究发现， EpCAM+肝细胞的程度与疾病的严重程度密切相关，并且与CK19+DR细胞相邻。此外，肝硬化EpCAM+肝细胞的端粒长度介于EpCAM-肝细胞和增生的DR细胞之间，这更支持了肝硬化时LPC向肝细胞分化的理论[26] 。 Stueck和Wanless[4]的研究也支持了干/祖细胞再生是肝硬化时肝脏再生的主要机制。
3.4肝癌
LPC在肝癌发生中的作用存在长期争论， LPC被认为与肝细胞癌、肝内胆管细胞癌密切相关。对于肝细胞癌的基因芯片分析显示约20%的肝细胞癌存在胆道标志物的表达，这部分肝细胞癌被认为起源于LPC ，其预后更差[27] 。同时存在肝细胞癌和胆管细胞癌特征的肝细胞癌合并肝内胆管细胞癌，其癌旁LPC的增殖与预后有关。具有DR特征的细胆管癌，也被认为来源于LPC 。无论对于肝细胞癌或肝内胆管细胞癌，癌旁DR均与周围组织炎症、纤维化相关，并且发现DR的增加与肝细胞癌中β-catenin核转位有关，为DR增加和肝癌预后不良之间的关系提供了解释[28] 。此外有研究[29]显示在慢性肝损伤模型中抑制LPC增殖可减少肿瘤的进展。
4LPC分化调控相关的信号通路
4.1Wnt/β-catenin信号
Wnt/β-catenin信号与LPC分化为肝细胞有关。在接受2-乙酰氨基芴联合PH处理的大鼠中， LPC增殖阶段β-catenin活性显著增加，而在β-catenin缺乏情况下， LPC数量急剧减少，表明Wnt/β-catenin在LPC正常活化和增殖中起关键作用[30] 。 Boulter等[31]研究显示，巨噬细胞吞噬肝细胞碎片诱导Wnt3a表达，激活邻近LPC中的经典Wnt/β-catenin信号，促进了LPC向肝细胞的分化。