学术前沿：南开大学研究团队发现特发性肺纤维化治疗新靶点

特发性肺纤维化(IPF)是一种慢性、进行性和致命的间质性肺病，诊断后的平均预期寿命为3至5年。 IPF的病因尚不清楚。目前对IPF发病机制的理解涉及肺泡上皮修复失败，随后过度分泌促进肌成纤维细胞分化的多种细胞因子和生长因子。反过来，这些肌成纤维细胞会分泌大量的细胞外基质(ECM) ，从而重塑肺结构并导致不可逆转的功能丧失。 (IPF)是一种慢性、进行性和致命的间质性肺病，诊断后的平均预期寿命为3至5年。 IPF的病因尚不清楚。目前对IPF发病机制的理解涉及肺泡上皮修复失败，随后过度分泌促进肌成纤维细胞分化的多种细胞因子和生长因子。反过来，这些肌成纤维细胞会分泌大量的细胞外基质(ECM) ，从而重塑肺结构并导致不可逆转的功能丧失。

文章图片
【学术前沿：南开大学研究团队发现特发性肺纤维化治疗新靶点】近日，南开大学周红刚，杨诚，杨光及宁文共同通讯在ScienceAdvances在线发表题为“PKM2promotespulmonaryfibrosisbystabilizingTGF-β1receptorIandenhancingTGF-β1signaling”的研究论文，该研究表明丙酮酸激酶M2(PKM2)通过直接与Smad7相互作用并增强转化生长因子-β1(TGF-β1)信号传导来促进纤维化进展。总PKM2表达和四聚体形式在肺和成纤维细胞中升高（来源于博莱霉素(BLM)诱导的肺纤维化的小鼠）。 Pkm2缺失显著减轻了BLM诱导的纤维化进展、肌成纤维细胞分化和TGF-β1信号传导激活。
进一步的研究表明， PKM2四聚体通过直接与Smad7在其MH2结构域上结合来增强TGF-β1信号传导，从而干扰Smad7与TGF-βI型受体(TβR1)之间的相互作用，降低TβR1泛素化，并稳定TβR1 。 TEPP-46在药理学上增强PKM2四聚体可促进BLM诱导的肺纤维化，而化合物3k破坏四聚体可缓解纤维化进展。总之，该研究结果表明PKM2如何调节TGF-β1信号传导，并且是纤维化进展的关键因素。

文章图片
尽管IPF的分子机制尚不完全清楚，但大量证据表明转化生长因子-β(TGF-β1)信号传导在纤维化进展中起核心作用。高活性TGF-β1与TGF-βII型受体(TβR2)结合并诱导其与TβR1组装。反过来， TβR1通过磷酸化受体调节的Smad(R-Smads)、Smad2和Smad3来启动细胞内信号传导，然后磷酸化的R-Smad易位进入细胞核并启动基因表达。因此， R-Smad的磷酸化是TGF-β1信号激活的直接证据。同时， Smad家族的其他成员与Smad3合作调节TGF-β1信号传导。通过Smad7介导的泛素化下调TGF-β1信号传导已被广泛表征。
Smad7与活化的TβR1结合并充当支架以募集E3泛素连接酶Smurf2（SMAD特异性E3泛素蛋白连接酶2）以靶向TβR1进行泛素化。这种泛素化导致蛋白酶体介导的TGF-β1受体复合物降解和信号衰减。 Smad7介导的泛素化受到精细调节并且可以被抵消；例如，泛素特异性肽酶15(USP15)和USP4等去泛素化酶(DUB)可以通过竞争Smad7和稳定TβR1来促进TGF-β1信号传导。 Smad7在TGF-β信号传导的负反馈回路中的关键作用使其与纤维发生密切相关。通过气管内注射腺病毒过表达Smad7的小鼠在博来霉素(BLM)治疗后肺纤维化显著减少。增强Smad7功能的因素，如几丁质酶1(CHIT1)可促进肺纤维化进展。因此，促进Smad7功能可能有利于纤维化治疗。

文章图片
文章模式图（图源自ScienceAdvances）
丙酮酸激酶M2(PKM2)催化糖酵解的最后一步。 PKM2在胚胎细胞中高度表达，并受到复杂的变构调节以执行不同的生物学功能。 PKM2四聚体是一种高活性丙酮酸激酶，可调节糖酵解和氧化磷酸化，而PKM2二聚体是一种蛋白激酶，可通过转移至细胞核来启动基因转录。这一特性使PKM2能够以代谢和非代谢方式促进细胞增殖；因此， PKM2优先在大多数类型的癌症和一些纤维化疾病中表达，例如非酒精性脂肪性肝炎和肾纤维化。目前的研究集中在PKM2的代谢和转录功能；然而，人们对PKM2在调节信号转导中的作用知之甚少。研究报道， PKM2可以调节经典和非经典的TGF-β1信号传导，但分子机制的细节尚不清楚。