肠癌治疗期间，这些基因必须检测！

作者：医世象
结直肠癌在我国的发病率呈逐年上升的趋势，世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)数据显示，我国2020年结直肠癌的新发病例数为56万例，因结直肠癌死亡病例达29万例。约25%的结直肠癌患者在诊断时已出现远处转移，此外， 25%的患者在治疗过程中发生转移，晚期患者预后较差， 5年生存率不足15% 。
结直肠癌的早期筛查及预防可以降低发病率、提高治愈率，相关分子标志物的检测是结直肠癌筛查的有效补充，同时对个体化方案的判定、预后判断及疗效预测等方面起到重要作用。
对Ras、BRAF、错配修复/微卫星不稳定(MMR/MSI)等肿瘤相关分子标志物的深入研究及检测水平的发展，合理的检测技术及应用已经成为目前临床实践重要的组成部分。
结直肠癌分子标志物检测的适应证与时机

文章图片
遗传性结肠癌筛查和基因诊断
Ⅰ～Ⅲ期结直肠癌治疗阶段及检测时机推荐

文章图片
Ⅳ期结直肠癌治疗阶段及检测时机推荐

文章图片
结直肠癌诊疗的相关生物标志物

文章图片

文章图片

文章图片
以下是详细介绍分子标志物
一、常规分子标志物检测
1.RAS基因点突变
KRAS和NRAS是由RAS家族成员基因编码的两种GTP酶蛋白，参与表皮生长因子受体（EGFR）的信号转导，调控细胞生长、分化、增殖和存活。
40%~50%的结直肠癌患者存在KRAS点突变；3.8%的结直肠癌存在NRAS基因点突变。需要检测的位点包括KRAS和NRAS基因的第2、3、4号外显子。根据目前现有指南及临床实践，推荐以5%作为组织学的RAS基因检测的突变丰度截断值。目前已有多项临床研究表明， RAS野生型的晚期结直肠癌患者能从抗EGFR单抗治疗中获益，患者的总生存时间显著延长。尤其对于原发灶位于左半结肠和直肠的患者，接受化疗联合抗EGFR单抗治疗的患者中位总生存期可达到55个月以上。因此，对于这部分患者推荐首选化疗联合抗EGFR单抗的治疗方案。而对于RAS基因突变患者，应用抗EGFR单抗则无明确获益，一般采用化疗联合VEGF单抗治疗。因此，推荐在mCRC患者开始治疗前，应进行RAS突变的检测，有助于帮助患者选择最佳的个体化治疗方案。
2.BRAF基因点突变
BRAF基因作为RAF原癌基因家族的成员，位于RAS基因下游，是RAS?RAF?MEK激酶通路上的关键成员。在亚洲结直肠癌患者中， BRAF突变率为5.4%~6.7% 。另有研究显示， BRAF基因突变的转移性结直肠癌患者中， 90%为BRAFV600E突变。 NCCN指南和CSCO指南对BRAFV600E突变mCRC患者的二线治疗均推荐西妥昔单抗+伊立替康+维莫非尼（BRAF抑制剂），或者西妥昔单抗+BRAF抑制剂±MEK抑制剂的联合方案。 BRAF基因状态对结直肠癌患者的预后评估也具有指导意义。 BRAFV600E突变患者相比其他患者预后更差，生存时间更短。另外，对于林奇综合征的诊断， MLH1突变患者必须加做MLH1甲基化或BRAFV600E突变检测，如有BRAFV600E突变则不能确诊为林奇综合征。因此，推荐在结直肠癌患者中进行BRAFV600E突变检测，可用于选择个体化治疗方案、帮助林奇综合征的诊断以及患者的预后判断。
3.微卫星不稳定（MSI）状态和错配修复（MMR）蛋白表达
MSI状态和MMR蛋白表达是包括结直肠癌在内的泛瘤种免疫检查点抑制剂效果的预测指标。对相关细胞DNA微卫星的长度改变来决定MSI状况。根据微卫星的不同状况可将患者分为3种，即：高度微卫星不稳定（MSI?H）、低度微卫星不稳定（MSI?L）和微卫星稳定（MSS）。通常采用美国国家癌症研究所推荐的5个微卫星位点进行检测，当≥2个微卫星位点显示MSI ，即可诊断为MSI?H；1个显示MSI ，可诊断为MSI?L；没有任何位点显示MSI ，即MSS 。