诊断|肝纤维化早期无创检测诊断与治疗研究进展弹性|检测|特征|细胞|结缔组织

成都华西华科研究所研发肝纤维化早期无创检测诊断系统研究肝纤维化是指肝细胞发生坏死及炎症剌激时，肝脏中胶原蛋A等细胞外基质（ECM)的增生与降解失去平衡，进而导致肝脏内纤维结缔组织异常沉积的病理过程，轻者称为肝纤维化；重者进而使肝小叶结构改建、假小叶及结节形成，则称为肝硬化。肝纤维化是一种主动进展的、可逆的基质代谢失衡和肝脏结缔组织車:构的过程，由肝炎病毒、酒精、药物与毒物、血吸虫、代谢和遗传、肫汁瘀积、A身免疫性肝病等各种损伤W素长期慢性刺激肝脏引起炎症时形成的，为大多数慢性肝病所共存的病理特征，也是慢性肝炎、肝硬化进一步发展、恶化的1要中间环节叱研究表明，肝纤维化患者中的 20%~40%最终发展为肝硬化乃至肝癌。 20世纪50年代，国际肝病学术权威Hans Popper教授泞先提出“谁能阻lUf纤维化，谁就能治愈大多数肝病” ， W此有效地阻断肝纤维化的发生发展，对防治肝硬化、肝癌就具有重要意义。
1肝钎维化的形成也制
肝纤维化是多种慢性肝病发展至肝硬化的必经阶段。从现代牛物化学角度来看，肝纤维化坫肝脏细胞外基质（KCM) 合成增加和（或）降解减少所异致的KCM过度沉枳；从细胞生物学角度来肴，肝纤维化是产生胶原的肝脏M质细胞（主要坫肝￥.状细胞， HSC)被激活从而发生增生并合成、分泌大量KCM的结果；从分子牛物学角度来看，肝纤维化姮各种细胞W子所导致的基W衣达调节笄常，即ECM基W衣达增强，降解ECM的酶类基因表达下降。其中，肝星状细胞（HSC)是肝脏内不M细胞群来源的肌成纤维细胞的主要来源，也是肝纤维化形成过程中的关键细胞^ HSC位于肝窦间隙，生理条件下处子静息状态，可分泌一些细胞因子如肝细胞生长因子 (HGF)、内皮细胞生长因子（EGF),它们在维持肝脏结构及通过深入肝窦的伪足调节肝窦血流方面发挥1要作用。当肝窦受到各种病W刺激时， HSC表遛和功能均可发生变化。研究发现HSC增飱抑制和凋亡增加会实现肝脏炎症反应减轻和肝纤维化消退'说明HSC活化是肝纤维化过程中的一个重要环节。
2肝纤维化的诊断
2.1创伤性诊断创伤性诊断主要是肝活体病理学检査，它是评估肝纤维化分级的“金标准” ，并能判断肝脏组织炎症、坏死和脂肪变性的程度。目WW际t用于评估肝纤维化分期的方法有Knode丨丨、丨shak、Scheuer和METAVIR等组织学半定最评分系统。但肝脏组织活检是一项创伤性诊断技术，存在一定并发症，除10%~20%的受检者出现W部疼痛外,0.1%~0.3%n了出现严t并发症（出血JB.汁性腹膜炎、败血症和繭血症等），病死率为0.9/10万，且存在一定W限性，如不宜t复操作、有一定假阴性、不M被患者接受，标本最不足还会导致肝纤维化分级的错误评估。
2.2非创伤性诊断
2.2.1临床诊断临床W素包括病因、年龄、性別、病程长短、治疗情况、临床表现等。病W娃决定病理改变特征及其病变的基本W家，如乙型肝炎病毐（HBV)、内彻肝炎病毐(HCV)感染、过量饮酒、营养不良、慢性缺氧、胆汁瘀积等。确认相关致病因素的长期存在是判断肝纤维化持续进展的基础条件，但H前尚无肝纤维化不同病肝纤维化进程间的相关比较研究。年长、男性及病程长是肝纤维化易患W素。病程中肝病活动次数、毎次活动持续时间、是否及时治疗及对治疗的反成均是评估肝纤维化进展的重要参考W素。总体上临床特征对肝纤维化程度的反映有滞后性，预测价值有限，但其在随访和预后评估方面的作用仍不可或缺I 2.2.2影像学诊断传统的影像学技术如超声、CT、MR可检测到明显的肝硬化改变如肝脏收缩、硬化结节或门脉高压，但不能区分较轻的肝纤维化，因此不能评估肝纤维化的早期阶段，具杳一定M限性。近年来应用的主要有瞬时弹性超卢（Fibroscan)14'51、弹性成像MRI和弥散加权MRI等。瞬时弹性测定是应用一维脉冲超声切割波在肝组织内运行的速度换算成弹性值，肝脏组织越硬，弹性值就越大?作为肝纤维化无创伤性诊断的方法之一，瞬时弹性测定吋靠、安全、价廉、可重复。瞬时弹性超声近年备受关注，已用于测定不同慢性肝病丨包括慢性乙型肝炎（CHB)、慢性丙型肝炎（CHC)、酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病]纤维化的程度。 Ziol等161最近在一项包括327例患者的前瞻性多中心研究中，证实了瞬时弹性超声诊断肝脏硬度的价值，同时确定了判别F=2、 F=3和F=4时的肝硬度界值分别为8.8、9.6、14.6kPa(l kPa= 7.5mmHg),其工作特征曲线下面积（AUR0C)分别为0.79、 0.9丨和0.97 。虽然瞬时弹性超声测M的肝脏是肝组织活检体积的100倍，还有无痛、快速（5 min)、n]?重复性伴的优点，组间和组内评价差异较低，但是，瞬时弹性超声的穿透距离只有25~65 mm,不适用于肥胖或有腹水的患者。弹性成像 MRI7!是唯一无创性测定活体组织弹性和硬度的方法，能对肝纤维化进行准确分期，其K分i度和轻度纤维化的敏感性为 86%,特异性为85% 。随着技术的不断完善，其有堪取代穿剌活检诊断肝纤维化。弥散加权MR是目前最成熟的磁共振功能成像方法，大M研究表明，表观弥散系数（ADC)的测偏:值对诊断和定最分析肝纤维化有价值，与血清学标志物及 Fihroscan相仿。但由于图像易产生各种伪影而降低图像质量，影响测M值的准确性；同时由于检査技术各异，难于比较， W此不能确、)规范化的诊断标准。