2021 ASCO 研究点评 | 非小细胞肺癌精准治疗( 二 ) 肺癌是全球发病率第二、死亡

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图1各剂量组患者治疗响应情况

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图2各治疗组患者肿瘤大小变化情况
高蓓莉教授：这项研究结果为EGFRexon20ins突变患者带来了希望。 EGFR是NSCLC常见的驱动基因之一，其突变频率在亚裔人群中达到30%~50% 。在携带EGFR基因突变的NSCLC患者中，最常见的突变是19del和L858R ，也被称为经典型突变，约占EGFR突变的85%左右。此外， EGFRexon20ins突变仅次于经典型突变，是第三大常见突变类型，占4%~12% 。对于EGFRexon20ins突变患者的治疗，是临床医师面临的一大难题，其对一、二代EGFR-TKIs不敏感或耐药，临床上的治疗策略仍是以铂类为基础的双药联合化疗作为首选治疗方案。在今年，美国食品与药物管理局（FDA）批准JNJ-61886372用于治疗铂类化疗疾病进展，且携带EGFRexon20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，这是FDA批准的首个针对EGFRexon20ins突变的靶向药物。 DZD9008是经过合理设计的选择性、不可逆EGFRexon20ins突变抑制剂，目前已有NCT03974022和CTR20192097两项I/II期临床研究正在进行中。 JamesChih-HsinYang等的研究观察到DZD9008在EGFRexon20ins突变的NSCLC患者中表现出了很好的抗肿瘤活性，且安全性可控。在全部剂量组， DZD9008治疗的ORR为37.5% ， DCR为85.7%；其中， 200mg和300mg剂量组患者的ORR都达到了40%以上。在PDA最新获批JNJ-61186372治疗后，患者仍能从DZD9008的治疗中使肿瘤进展得到控制，且患者发生3级及以上的不良事件较少，这是非常振奋人心的研究结果。后续研究者将针对200mg和300mg两种剂量进一步深入探索其对于患者生存获益的影响,或将成为EGFRexon20ins突变NSCLC治疗的潜力之选。
术后EGFR-TKI治疗或将迎来“降温”
EGFR-TKI是EGFR突变阳性、初治转移性NSCLC的标准治疗。随着EGFR-TKI的疗效和安全性不断被临床实践所验证，研究者们开始期待其治疗关口前移是否能给患者带来更多获益。在本届ASCO大会上， HirohitoTada等[2]开展的IMPACT ， WJOG6410L研究中，针对携带EGFR突变的Ⅱ~Ⅲ期NSCLC切除术后的患者，对比了吉非替尼与长春瑞滨联合顺铂辅助治疗的疗效。研究者共纳入234例手术完全切除的EGFR突变阳性（携带19del或L858R突变）Ⅱ~Ⅲ期NSCLC患者，随机分别予以吉非替尼（250mg ， 1次/日， 24个月）或顺铂（第1天80mg/m2 ， 1次/3周， 4个周期）联合长春瑞滨（第1天和第8天25mg/m2 ， 1次/3周， 4个周期）治疗，中位随访时间为71个月。研究结果显示，虽然吉非替尼组的中位无病生存期（DFS）达到36个月，其在数值上长于联合化疗组的25.2个月，但两组Kaplan-Meier曲线在手术后约5年开始重叠， DFS差异无统计学意义（见图3）。吉非替尼组和顺铂联合长春瑞滨组的五年生存率分别为78.0％和74.6％。两组的中位总生存期（mOS）均未达到，截止至数据公布时的OS无明显差异（见图4）。不过亚组分析中还是有不一样的发现——≥70岁患者在接受吉非替尼治疗后，相较于联合化疗可获得更长的OS（见图5）。

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图3两组患者DFS分析

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图4两组患者OS分析

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图5亚组分析：≥70岁患者吉非替尼治疗较联合化疗获益
高蓓莉教授：尽管以铂类为基础的联合化疗是手术完全切除的Ⅱ~Ⅲ期NSCLC标准辅助治疗，但仍存在复发率较高的问题。与此同时， EGFR-TKI如厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼近年来不断获得较好的循证医学证据，已成为EGFR基因敏感突变的晚期非鳞NSCLC患者的一线治疗药物。在这样的背景下，临床医师和科学家们对EGFR-TKI治疗关口前移，在手术完全切除的Ⅱ~Ⅲ期NSCLC患者中进行术后辅助治疗，降低复发率表现出了较高的探索热情。在2018年发表的EVAN研究中，对于完全切除的EGFR突变的ⅢA期患者，术后予以厄洛替尼辅助治疗， 2年DFS率为81.4% ，而长春瑞滨联合顺铂化疗组仅为44.6% ， P＜0.01；厄洛替尼组与长春瑞滨联合顺铂化疗组相比，显著延长了DFS ，两组中位DFS分别为42.4个月和21.0个月。这些研究结果非常鼓舞人心，但2020年公布的ADJUVANT研究却得到了更为“保守”的研究结果。在这项研究中，对比长春瑞滨联合顺铂化疗，虽然吉非替尼术后辅助治疗改善了完全切除的病理Ⅱ~ⅢA期伴有EGFR突变的NSCLC患者的DFS ，但未转化为患者OS的获益。