镇静剂|治疗帕金森：大脑深处，一颗核桃大小的谜团谜团|运动|理论|Brodie|研究|帕金

原创杨奔返朴
在上期文章中，我们讲到了从抗疟疾研究中萌生的染料工业是如何发展为现代医药工业的。在这一过程中，出现了三个抗精神分裂症药物：氯丙嗪（chlorpromazine ， CPZ）、利血平（reserpine）和氟哌啶醇（haloperidol）。对它们的研究都指向了大脑中非常重要的一种神经递质——多巴胺。
撰文 | 杨奔（美国西北大学）
在上世纪50年代之前，有过很多精神疾病理论，但没有一种是靠谱的。直到50年代，出现了提到的三个抗精神疾病药物以及染料工厂合成的一些有致幻作用的毒品，对它们的研究才又引发了新的精神分裂症理论，其中， “血清素理论”成为了当时的主流[1] 。
血清素理论认为，神经递质血清素失调是精神疾病的主要致病原因。这一理论立足的最重要证据是当时的学术巨擎、现代“化学药理学之父”Bernard Brodie发现，抗精神分裂药利血平（reserpine）能清空大脑内的血清素（）。
当时，在Brodie实验室访问的Avid Carlsson（2000年诺贝尔生理学或医学奖得主）也参与了利血平的研究。因多巴胺和去甲肾上腺激素在结构上与血清素相似， Carlsson提出，利血平是否也会清空多巴胺和去甲肾上腺素。但强势的Brodie觉得自己已经解决了利血平治疗精神分裂症的机制，无需再作研究。后来， Carlsson回到瑞典，自个儿接着研究利血平，结果发现自己的假设是正确的，利血平还真能清空多巴胺和去甲肾上腺激素！
不过在当时，多巴胺还不是个有名的神经递质——事实上它到底算不算是个神经递质，还是仅仅是去甲肾上腺素合成过程中的一个产物，仍存在很大争议（图1）。甚至神经细胞以释放神经递质类化学物质交流，而不是以电信号交流的观点也才刚刚开始在圈内被接受。多巴胺是什么，根本没人关心。

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图1. 多巴胺和去甲肾上腺素的生物合成途径。丨图片来自Wikipedia ，作者汉化加注。（点击看大图）
也许，多巴胺也很重要？如果多巴胺是利血平的一个重要靶点，那么重新补充多巴胺就能逆转利血平的作用，多巴胺也就有可能在精神分裂症中扮演重要角色。
Carlsson决定设计实验来验证自己的想法。
老鼠显然不会告诉我们它们是否产生了幻觉等精神分裂症状（最新的研究发现或许可以）。不过，利血平首先是作为镇静剂使用，所以我们可以通过观察小鼠是镇静（不动）还是觉醒（动），来验证利血平和多巴胺的作用。
如果利血平的镇静作用是清空多巴胺所引起的，是不是给小鼠注射多巴胺就能抗镇静，让小鼠再动起来？
多巴胺不能跨血脑屏障，于是Carlsson选择了注射多巴胺的前代谢物——左旋多巴（levodopa ，参考图1），结果，在经利血平处理的小鼠和兔子上，左旋多巴都让小动物从镇静中重新兴奋起来[2] 。接着， Carlsson又证明了左旋多巴在大脑中确实被代谢成了多巴胺，而不是去甲肾上腺素和血清素[3] 。随后， Calrsson的学生们又发现在几个脑区（包括基底核核团），多巴胺含量远高于去甲肾上腺素[4] 。
一连串的证据最终证明，多巴胺不仅仅是一个代谢中间产物，而且是一个独立的神经递质。由此， Carlsson提出，精神分裂症可能不仅是由血清素，而是由多巴胺、血清素和去甲肾上腺素这三种单胺类神经递质功能异常导致的。他还首次提出，在精神分裂症之外，多巴胺或许还可以直接调控运动[5] 。
虽然Carlsson研究的是精神分裂症，但他推导出的“多巴胺诱发运动”这条逻辑链，无意间为另一种大脑疾病——帕金森症——的研究打开了一扇门。