镇静剂|治疗帕金森：大脑深处，一颗核桃大小的谜团( 五 ) 谜团|运动|理论|Brodie|研究|帕金

同理，间接通道则为抑制－抑制－激活－抑制（图8中红色箭头：纹状体－苍白球－丘脑下核－黑质网状部/内侧苍白球），有三个抑制，最终还是负（抑制），结果是抑制了运动（NoGo）。
Go/NoGo模型也称为基底核的经典模型。

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图9. 小鼠基底核结构与功能示意图。黑色框内为基底核核团；红色代表兴奋性神经元／投射，释放谷氨酸；蓝色代表抑制性神经元／投射，释放GABA；黄色代表多巴胺细胞／投射，释放多巴胺。（作者作图）
11年前，科学家用新的光遗传技术（一种用光来调控神经细胞活性的技术），特异性地激活纹状体直接通道细胞，果然促进了小鼠运动（Go）；特异性地激活纹状体间接通道细胞，果然也抑制了小鼠运动（NoGo），最终证明Go/NoGo模型大体上是正确的[19] 。不过，最新的研究提示，该模型仍需修正（下期文章会讲到）。
深脑刺激
时间来到20世纪70年代末，乔治华盛顿大学化学专业的研究生Barry Kidston通过阅读文献偷偷合成了鸦片类毒品MPPP（俗称“合成海洛因”），在校园和街头贩卖。但是，他的MPPP纯度不高，参杂了另外一个产物MPTP（图10）。结果，大量二十多岁的“客户”年纪轻轻，便在飘飘欲仙之中得上了帕金森症。
后来，经美国国立卫生研究院（NIH）的J. William Langston研究确定， MPTP专杀中脑黑质多巴胺细胞，引起帕金森症。对那些吸毒的孩子们来说，这是不幸的，但对科研人员来说， MPTP带来了非常重要的帕金森症动物模型——即，给动物注射MPTP ，引导帕金森症。对这段历史感兴趣的读者可以参考Langston与Jon Palfreman合著的The Case of the Frozen Addicts一书（笔者未读过，无法对该书内容做评论）。

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图10.化学合成毒品MPPP[20] 。（点击看大图）
借助MPTP动物模型， DeLong发现，丘脑下核（STN）——也就是整个基底核中唯一存在大量兴奋性神经元的核团——在帕金森症中异常放电，切除后就能改善帕金森症状[21] 。
几乎同时，在法国的脑外科医生Alim Louis Benabid有了一个意外发现。他在给一个全身多处颤抖的病人做大脑手术切除时，按惯例先将电极插入丘脑不同区域做低频刺激，明确刺激位点是否准确，但出于好奇，他将刺激频率调高，到了将近100赫兹，意外发现病人竟不再颤抖了。后来， Benabid读到了DeLong关于切除丘脑下核的研究，尝试给帕金森症病人做丘脑下核的高频刺激，最终建立起了除左旋多巴之外另一个最重要的帕金森症疗法——深脑刺激（Deep Brain Stimulation ， DBS）[22] 。
为表彰DeLong对直接／间接通路的研究和对经典Go/NoGo模型的贡献，以及Benabid对帕金森深脑刺激治疗的发展， 2014年的拉斯克临床医学奖颁发给了两人。此后，他们又分别获得了2014 和2015年的科学突破奖（Breakthrough Prize in Life Sciences）。

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图11. Mahlon DeLong和Alim Louis Benabid共享2014年的拉斯克临床医学奖。
小贴士2
科学突破奖是目前奖金最高的科学奖，每人300万美金，由几个富豪，包括Google创始人夫妇， Facebook创始人夫妇，马化腾等人捐款成立。生命科学方面还另外单独设立了一个帕金森和神经退化疾病奖，笔者估计这可能和Google创始人Sergey Brin有关，他母亲患有帕金森症，他们家族携带一个帕金森致病基因LRRK2的突变。