以毒攻毒：聊聊火热的溶瘤病毒抗癌疗法( 二 ) 溶瘤病毒疗法●●●你听说过

3溶瘤病毒抗肿瘤机制介绍
首先，作者提出了至今仍被人欣赏的观点，溶瘤病毒来介导抗肿瘤活性主要通过两个方式：
选择性在肿瘤细胞内复制，导致肿瘤裂解。
通过肿瘤细胞的坏死来破坏肿瘤微环境，通过生物体的免疫系统介导，来诱导全身抗肿瘤免疫反应。
下面我们简要介绍一下溶瘤病毒的病毒学特性，众所周知，病毒简单的可以分为RNA病毒和DNA病毒，文章通过两张简单的图表向我们展示了目前能够开发成溶瘤病毒的病毒。

文章图片
从这里我们可以看出，腺病毒属于双链DNA病毒，他的复制大部分在宿主的细胞核内，他的病毒体几乎是裸露的，所以我们可以在这里得出，腺病毒的改造可能比其他的病毒体被蛋白质衣壳包裹的病毒容易许多，这应该也是为什么腺病毒在研究中广受青睐的一些原因。由于RNA病毒的变异较为广泛，而且对抗病毒药物基本没有响应，所以其体内毒性很难预测，导致开发较为缓慢。
接下来，我们来聊一聊关于溶瘤病毒的免疫机制。在谈免疫机制之前，我们先需要明白Cellantiviralresponseelements（细胞抗病毒反应元素），我这里把element翻译成元素，其实也就是细胞内外各种受体、因子来触发抗病毒反应的。这些靶点、受体、因子包括：PKR（蛋白激酶R）、TLRs（Toll样受体）、RIG-1（维甲酸诱导基因1）,danger-associatedmolecularpatternsignals(DAMPs)、heatshockproteins(HSPs),pathogen-associatedmolecularpatterns(PAMPs) 。
关于这些受体靶点以及细胞因子的各自作用可以查阅相关文献。下面我们就开始重磅部分了！坐好小板凳。
这段文字可能有些枯燥，觉得太枯燥可直接跳至下一段科普版。
病毒感染后，大多数正常细胞会激活抗病毒途径，从而遏制病毒感染。可以通过激活Toll样受体（TLR）的病毒病原体相关分子模式（PAMP）或通过视黄酸诱导基因1（RIG-1）检测病毒核酸来触发抗病毒机制。一旦检测到病毒，通过多个I型干扰素（IFN）元件（Janus激酶（JAK），信号转导和转录激活因子（STAT）和干扰素调节因子9（IRF9））的信号级联会导致程序化的转录途径限制了病毒的传播，并且可以使感染的细胞进行凋亡或坏死。由对病毒感染的先天免疫应答诱导的局部IFN产生也可能通过IFN受体（IFNR）促进抗病毒活性。 TLR通过髓样分化初级反应蛋白MYD88 ，含TIR域的衔接子诱导IFNβ（TRIF）， IRF7 ， IRF3和核因子-κB（NF-κB）发出信号，从而诱导促炎性细胞因子和I型IFN的产生。 I型IFN通过JAK–STAT信号通路进行信号传导，从而导致细胞周期调节剂（例如蛋白激酶R（PKR）和IRF7）的上调，它们通过与病毒颗粒结合并触发I型IFN转录途径来限制病毒的传播，促进感染细胞的流产凋亡和细胞因子的产生，从而提醒免疫系统存在病毒感染。然而，在癌细胞中，该过程被破坏。癌细胞可能会下调先天信号通路中的关键信号成分，包括RIG-1 ， IRF7和IRF3 。这限制了通过TLR和RIG-1对病毒颗粒的检测，从而使癌细胞更易于病毒复制。此外，癌细胞可能下调I型IFN信号通路的关键组成部分，从而限制I型IFN的促凋亡和细胞周期调控作用。
科普版
看完这一段话，如果不太了解信号通路的人，估计会彻底懵逼了，如果把所有的信号通路都看懂，几天是不能完成的事情，其实只要把病毒在细胞中做了些啥搞懂就行了啊！
其实整个原理很简单，介绍一下：
病毒找到了正常细胞，悄摸摸的进去了，细胞觉得不对，自己不是那么回事儿了，感觉有东西搞进来了啊，完事启动TLR和RIG-1去找病毒，找到后JAK-STAT通路开始干活了，通过这个通路形成自身的程序化转录，不让病毒用自身的模板，完事儿如果还没防住病毒，咋办，自己整死自己也不能让病毒活着再繁殖——启动自身凋亡，完事还产生细胞因子，提醒周围免疫环境，进来病毒了哈，注意点，加紧巡逻。但是对于癌细胞来说，癌细胞还忙着繁殖呢，顾得上你这小东西呢么，所以他下调了JAT-STAT信号通路，下调了TLR和RIG-1 ，这些因子都被下调了，那病毒的复制和繁殖受到的限制就少多了啊，病毒一看，这地方好啊，繁殖复制都这么舒服，搁这呆着好啊，所以病毒在肿瘤部位存留较多。