唐神结教授：耐药结核病的治疗及其进展

耐药结核病指病原体对抗结核药物产生耐受性的疾病状态，已成为当前全球重要公共卫生问题。根据当前流行性病学分析，全球结核病总耐药率高达20% ，耐多药率达到5% 。 2018-2019年全国对治疗结核病药物产生耐药性的调查结果表明，我国肺结核患者对多种药物产生耐药性的概率已经＞8% 。故研究耐药结核病的治疗具有非常重要的意义。
2022年8月13日，在中华医学会第十七次全国感染病学术会议暨第三届国际感染病高峰论坛（CSID2022）上，首都医科大学附属北京胸科医院的唐神结教授就“耐药结核病的治疗及其进展”进行了主题分享。
耐药结核病治疗新药速递
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Pretomanid
Pretomanid是一种口服硝基咪唑类药物，具有体外和体内抗结核分枝杆菌（MTB）活性。它通过抑制分枝菌酸生物合成杀死活性MTB ，阻断细胞壁的产生。
近期，《临床微生物学与感染》发表的一篇纳入8项有关pretomanid治疗利福平耐药结核病的Meta分析研究数据表明， Pretomanid在0-14天、0-2天、0-7天均有良好的早期杀菌活性（表1）。
表1含Pretomanid方案对结核分枝杆菌的早期杀菌活性

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Delpazolid
Delpazolid是一种新型恶唑烷酮类药物，已在疗效和毒性的方面进行了非临床研究以及1期临床研究。 Delpazolid对革兰氏阳性菌（包括结核分枝杆菌）具有体外活性。
近期，《抗菌物和化学疗法》发表的一篇研究评估了Delpazolid在结核病患者中的杀菌活性、安全性和药代动力学。 79名年龄在19~79间的受试者被随机分配至各治疗组，应用delpazolid800mgQD ， 400mgBID ， 800mgBID ， 1200mgQD和异烟肼，利福平，吡嗪酰胺和乙胺丁醇（HRZE）方案以及利奈唑胺600mgBID进行活性对照。
结果表明应用delpazolid800mgQD,400mgBID,800mgBID ，和1,200mgQD后菌落形成单位（log-CFU）平均每天下降值分别为0.044±0.016 ， 0.053±0.017 ， 0.043±0.016和0.019±0.017：而应用HRZE和利奈唑胺（600mgBID）后1og-CFU平均每天下降值分别为0.192±0.028和0.154±0.023（表2）。有三例出现严重不良事件（SAE），分别为delpazolid400mgBID组（由于结核病死亡）、HRZE组（由于胸腔积液需要住院）和利奈唑胺组（高钾血症），但没有一例SAE与研究药物有关。
总体来说， delpazolid早期杀菌活性较好且本研究中不良反应低于HRZE和利奈唑胺方案。
表2患者在间隔时间内早期杀菌活性汇总
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Sutezolid（PNU100480）
Sutezolid（PNU-100480）是利奈唑胺的一种含硫恶唑烷酮类药物，在体外和体内临床前疗效研究中被评估为有前景的结核病候选药物。与利奈唑胺一样， sutezolid通过阻断微生物RNA的表达从而阻断蛋白质合成来抑制结核杆菌生长，并且它似乎对耐多药结核病和广泛耐药结核病有效。
近期，《抗菌物和化学疗法》发表的一篇研究评估了健康成年受试者在空腹条件下单剂量口服300mg ， 600mg ， 1200mg或1800mg的Sutezolid的安全性和耐受性，结果表明其不良反应发生率低具有较好的安全性（表3）。而受试者在空腹时应用300mg ， 600mg ， 1200mg及1800mg的sutezolid后均耐受，且随着剂量的增加血药峰浓度（Cmax）和AUC也同步增加（表4）。
表3受试者服用单剂量安慰剂或Sutezolid后出现的与治疗相关的突发性不良反应
表4Sutezolid的血浆药动学参数
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Telacebac（Q203）
Telacebac（Q203）为咪唑并吡啶类杀菌药，其作用机制是抑制结核分枝杆菌ATP合成。
表5Telacebac（Q203）的药代动力学参数
耐药结核病的治疗方案

唐神结教授：耐药结核病的治疗及其进展｜CSID 2022