特别关注｜非酒精性脂肪性肝炎新药临床试验的难度与挑战非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成

文章图片

文章图片
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成为全球慢性肝病的最主要病因[1] 。美国肝病学会和欧洲肝病学会相继更新了NAFLD的诊疗指南[2-3] ，但在临床实践中可供选择的治疗方案仍然有限，很多被寄予厚望的药物在2期和3期临床试验中由于未达到疗效终点而宣告失败。因此非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的新药研发和临床试验的实施依然面临巨大挑战。本文主要围绕NASH新药临床试验的难度与挑战进行综述和讨论。
1NASH诊断和治疗的现状及争论
NASH以肝细胞损伤为特征，在大部分患者中呈进行性发展，可导致肝硬化及相关并发症[4] ，也是肝硬化、肝细胞癌和肝移植的主要病因之一[5]；NASH还可增加心血管疾病和代谢综合征的风险。
虽然可以通过影像学或临床病史及生化指标来诊断NAFLD ，但NASH的诊断仍需组织学证实。如果存在疾病晚期的危险因素，应进行肝活检。 NASH新药试验也相对缺乏一种可靠的、无创的终点，可以准确替代病理改善的硬性结果。在此背景下， NASH临床试验的终点仍存在很多争论。虽然组织学评估是目前最广泛使用的方法，但它是一种次优且有创的方法[6] 。
目前NASH新药临床试验失败的主要原因是，仅一小部分患者对治疗有反应，而且还缺少已证实可以减少纤维化的药物，而纤维化可能是有意义的有效治疗终点。此外， NASH试验中的安慰剂效应约为19%[4] ，这可能与对照组生活方式干预的效果有关。因此，对于NASH相关肝硬化患者，治疗需求仍未解决。
2NASH新药临床试验现状
截至2020年12月25日，以NASH作为关键词，在ClinicalTrial网站(https://clinicaltrials.gov)上注册的1~3期干预研究(InterventionalStudies) ，全球共有368项，其中美国最多(221项) ，欧洲地区排名第二(92项) ，我国注册了13项。目前NASH/NAFLD新药治疗的主要机制详见图1[7] 。

文章图片
图1NAFLD/NASH药物治疗的作用机制
2020年3月，印度药物管理局批准了ZydusCadila公司的PPARα/γ双重激动剂SaroglitazarMagnesium ，成为全球首个也是目前唯一获批上市的NASH药物[8] 。全球主要的NASH新药研发公司及其药物研发情况见表1 。

文章图片
尽管NASH新药试验众多，针对不同机制的作用靶点，很多研究都已进行至3期阶段，但是新药临床试验失败的比例较高，目前已经失败的研究如下：Selonsertib(STELLAR3-F3 ， 3期)、Selonsertib(STELLAR4-F4 ， 3期)、Elafibranor、Simtuzumab(F3 ， 3期)、Simtuzumab(F4 ， 2b期)、Belapectin(F4 ， 2b期)、Emricasan(F1~F3 ， 2b期)、Emricasan(F4+门静脉高压， 2b期)、MSDC-0602K(F1~F3 ， 2b期)等。上述大部分临床试验因未能达到关键终点，均在2b~3期失败。
3NASH的异质性
NASH的异质性主要包括几个方面：BMI和体质量、年龄和性别、代谢因素、遗传因素和表观遗传学等。
3.1体质量及BMI对NASH的影响
体质量和BMI对NASH的影响主要表现在瘦型NASH与肥胖型NASH的区别。瘦型NASH与通常的NASH可能存在不一样的病理生理机制，与通常的NASH不同，瘦型NASH的BMI较低(高加索人种＜25kg/m2 ，亚裔＜23kg/m2) ，在非肥胖的美国人和白种人中，瘦型NASH占10%~20%[22] 。与肥胖型NASH相比，瘦型NASH的代谢综合征特点较轻，但与健康人相比，代谢异常的发生率更高(如血脂异常、高血压、胰岛素抵抗和糖尿病等) 。在非肥胖个体中， NAFLD的发生率为4.2%~12.6%[22] 。亚裔研究报告的NAFLD发生率差异较大，高加索人种NAFLD发生率的变化范围较小，多为7.4%~8% 。一项荟萃分析[23]结果显示， BMI＜30kg/m2的西方人群中NAFLD发病率为14% ， BMI＜25kg/m2的东方人群中NAFLD发病率为11% 。与超重或肥胖的NASH患者相比，瘦型NAFLD发展为严重肝脏疾病的风险更高[24] ，病理学上气球样变、炎症和纤维化程度更严重[25] ，全因死亡率更高。日本一项研究[26]报道，非肥胖NASH患者的病理并不轻于肥胖NASH ，组织学的脂肪变性与BMI有关，而晚期纤维化与BMI无关。