特别关注｜非酒精性脂肪性肝炎新药临床试验的难度与挑战( 二 ) 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成

现有的NASH新药临床试验入选标准或局限于肥胖人群，或体质量范围过大；缺少对试验结果中体质量/BMI的分层分析。在慢性肝病(重度或终末期肝硬化)患者中存在''肥胖悖论'' ，即瘦型患者的病死率更高[27] ，可能与瘦型人群疾病晚期的衰弱状态、肌少症、营养不良等因素有关。
3.2性别和年龄对NASH的影响
NAFLD发生率存在性别差异，男性和绝经后女性是发生NAFLD的独立危险因素[28] ，但NAFLD发生纤维化的频率无明显性别差异[28] 。
年龄对NAFLD和NASH及其进展亦存在影响。 75岁之前，肝病的发病率会随着年龄的增长而增加，老年人伴有更多的NAFLD危险因素；随着年龄增长，老年NAFLD总体发病率明显下降[29] 。老年NAFLD往往合并代谢疾病、老年综合征(肌少症、虚弱、痴呆)；肌少症与NAFLD相关， NAFLD患者合并肌少症时预后更差。
3.3NASH与2型糖尿病和代谢疾病的关系
NASH与2型糖尿病的关系非常密切，均有胰岛素抵抗等共同的病理生理改变，很多改善胰岛素抵抗的药物可能对NASH存在疗效，目前新型降糖药物也在积极开发NASH的治疗适应证并开展临床试验。
Younossi等[30]研究显示， 2型糖尿病患者NAFLD的比例是一般人群的2倍， 2型糖尿病中NAFLD的总流行率为55.5% ，全球2型糖尿病患者NASH流行率为37.3% ，在NAFLD和2型糖尿病患者中，肝活检提示17%有进展期纤维化。也有研究[31]显示，在2型糖尿病患者中病理诊断的NASH发生率高达60%以上，肝纤维化达40%以上。
Sung等[32]根据基线和随访期间脂肪肝状态的超声变化，对13218例韩国非糖尿病患者进行5年随访，并计算2型糖尿病累积发生率，研究结果显示，随着时间推移和NAFLD进展， 2型糖尿病的发生率逐渐增高。这可能与NAFLD状态下，胰岛素受体的酪氨酸激酶活性低导致胰岛素信号传递异常有关。
除此以外，肝脏发展到纤维化阶段，会通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统、胰岛素抵抗、炎症、脂肪因子、肝细胞因子、内皮功能异常、胆固醇、尿酸等多种途径和机制引起其他器官(心脏、肺、肾脏)纤维化、动脉粥样硬化发展和血压升高，并且不同病理状态之间可能互相影响并形成恶性循环[33] 。
4混杂因素对NASH的影响
随着代谢危险因素的数量增加， NASH的发生率也随之增加[34] 。以是否肥胖和是否存在代谢异常将人群分为4组，分别为代谢正常+非肥胖组、代谢正常+肥胖组、代谢异常+非肥胖组、代谢异常+肥胖组，其中代谢异常组人群的NAFLD病理活动度评分显著增高， NASH的比例显著高于代谢正常组(P＜0.0001)[34] 。
目前对NASH患者推荐的有效治疗措施是生活方式干预。研究[35-36]表明， NASH患者在生活方式干预下达到NASH缓解、纤维化消退和脂肪变性改善的概率与体质量减轻百分比有关。体质量减轻5%时， NASH缓解、纤维化减退、脂肪变性改善的比例分别为10%、45%、35% ，而当体质量减轻达到10%以上时，上述比例分别可达到90%、81%、100% 。
各种混杂因素均可能影响NASH新药试验结果，对混杂因素的控制，对入排标准进行科学、严格的限定，或者增加分层分析等统计学考量可能解决这一问题。
5可量化的评价指标
目前NASH的诊断仍以病理作为金标准，但是病理诊断仍存在''诊断一致性''的问题，即不同的病理学家对于同一份病理标本的诊断结果可能不一致。一项研究[37]将339例NASH患者的678份活组织切片随机分配给3名肝病理学家，均为盲态状态下进行独立阅读数字化切片，并使用NASH临床研究网络组织学评分系统进行评分。结果表明，阅片人之间一致性很差，阅片人内部一致性尚可。提示即使应用了目前公认的金标准对肝活检病理进行NASH分级评估，其可靠性仍可能欠佳，并且这种可靠性的缺乏可能会导致纳入不符合NASH研究入选标准的患者、对不同程度纤维化的错误分组以及错误或不当地评价治疗效果，从而影响NASH研究的入选、分组和疗效评价。