警惕免疫检查点抑制剂毒性：PD-1/PD-L1/CTLA-4相关不良反应（irAE）的分级与治疗( 三 ) _健康小知识

IVIG是一种相对安全的治疗药物，副作用发生率为1% ，常见副作用包括头痛、脊背疼痛、恶心、呕吐、腹泻、面部潮红、发热、寒战、呼吸急促、胸闷、低血压、高血压及皮疹。不良反应多为暂时性，通常发生在第一次或第二次输注时，且与静滴速度过快、使用不同厂家制剂相关。减慢输注速度反应可减轻，极少情况下需在输注前30min给与小剂量GC或抗组胺药物。因IVIG中含有少量IgA ，先天性IgA缺乏症患者易出现过敏反应，需严格慎用/禁用。
5.其他治疗药物/方法
因对于围手术期患者，长期中等剂量及以上剂量GC可能增加感染或延迟愈合，经多学科讨论后，对于重症irAE可早期采用多种手段联合治疗。
5.1肿瘤坏死因子α（tumornecrosisfactor-α,TNF-α）抑制剂
①48h-72h内对GC治疗无反应的重症irAE ，可早期（72h内）开始TNF-α抑制剂治疗（如英夫利昔单抗5mg/kg；阿达木单抗、依那西普也有个案报道）；
②需要对接受GC和英夫利昔单抗治疗的患者进行密切监测和随访，以评估疗效。根据需要可考虑2周、6周后重复给药；
③英夫利昔单抗有再次激活乙型肝炎病毒的潜在风险，因此在接受TNF-α抑制剂治疗前需要检测乙型和丙型肝炎病毒，且对于HBV/HCV携带者需要在治疗期间和治疗结束后数月动态监测；
④英夫利昔单抗有激活结核病（tuberculosis,TB）的风险。在开始TNF抑制剂治疗前需检测潜伏性/活动性TB；在紧急情况下需要给予抗TNF-α抑制剂治疗时，无需等待TB的检测结果。
5.2白细胞介素6受体（interleukin-6receptor,IL-6R）抑制剂
①48h-72h内对GC治疗无反应的严重irAE患者，评估存在炎症状态后，可早期（72h内）开始IL-6R抑制剂治疗（如托珠单抗4mg/kg-8mg/kg）；根据需要可考虑8h后重复应用， 24h不可超过3次；
②慢性或复发性感染患者需慎用，对于存在结核感染、侵袭性真菌感染、细菌感染、病毒感染和其他机会性感染患者，需在应用托珠单抗前进行充分抗感染治疗；应用过程中密切监测患者血液学指标、肝肾功能。
5.3抗CD20（clusterofdifferentiation20）单抗
①CD20是一种由MS4A1基因编码位于B淋巴细胞表面的跨膜磷脂蛋白。 CD20作为B细胞的表面抗原，可标记前B细胞到成熟B细胞阶段，在造血干细胞、祖B细胞及成熟浆细胞表面不表达；
②以CD20为靶点的单克隆抗体杀伤肿瘤机制主要包括：抗体依赖的细胞毒作用（antibodydependentcellmediatedcytotoxicity,ADCC）、补体依赖的细胞毒作用（complementdependentcytotoxicity,CDC）以及单克隆抗体与CD20分子结合引起的直接效应，包括抑制细胞生长、改变细胞周期以及凋亡；
③目前NCCN指南推荐利妥昔单抗用于治疗GC耐药大疱性皮炎、难治性神经损害（重症肌无力、无菌性脑膜炎、脑炎）；
④用法：
1)大疱性皮炎：利妥昔单抗1,000mg ， Q2w ， 4wk→500mg ， 12月/次或18月/次；
2)神经损害：利妥昔单抗375mg/m2 ， Qw ， 4wk或500mg/m2 ， Q2w ， 4wk 。
5.4霉酚酸酯（mycophenolatemofetil,MMF）
①MMF口服后在体内抑制次黄嘌呤核苷磷酸脱氢酶，使鸟嘌呤核苷酸合成减少，因而能选择性抑制T、B淋巴细胞的增殖和功能；
②对于难治性肝炎、肺炎、大疱性疾病的irAE患者可考虑应用1g/d-2g/d ，分2次口服，后续可根据患者症状变化及专科医师会诊意见调量；
③可出现胃肠道反应，药物减量或停用后可明显缓解；具有致畸作用；长期应用可继发机会性感染。
5.5环孢素A（cyclosporinA,CsA）
①环孢素是一种从真菌代谢产物中提取的含有11个氨基酸的环状多肽，其与细胞内免疫嗜素亲环蛋白结合，抑制Th细胞活化， IL-2的反应性，进一步影响B淋巴细胞分化，抑制由其介导的免疫反应；