警惕免疫检查点抑制剂毒性：PD-1/PD-L1/CTLA-4相关不良反应（irAE）的分级与治疗

作者：癌图腾
肺癌治疗已经进入免疫治疗时代。然而，在临床获益的同时，却也避免不了免疫治疗相关毒副反应的增加以及少数情况下可能危及生命，造成不能手术、延迟手术及增加术后并发症的可能。肺癌辅助顺铂评估协作组（LungAdjuvantCisplatinEvaluation,LACE）和NSCLCCollaborativeGroup先后进行的荟萃分析显示，新辅助治疗降低13%死亡风险，辅助化疗将患者的5年生存率提升了5.3%（HR=0.89），但3级-4级的不良反应高达66% 。
虽然免疫联合化疗与单纯化疗相比，绝大多数3级-4级不良反应发生率没有显著意义的上升，但免疫相关不良反应（immune-relatedadverseevents,irAE），尤其是免疫相关肺炎、心脏毒性、消化道毒性及其他少见但严重毒性等已经严重影响患者的预后。
目前对于免疫相关不良反应的具体发生机制尚不十分明确，一些主要的潜在机制包括T细胞对抗存在于肿瘤和正常组织上的抗原的活性增强；已存在的自身免疫抗体；炎症细胞因子水平增高；细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抗体与表达CTLA-4抗体的正常组织直接结合的成分介导的免疫反应增强。然而，激活的免疫系统也可能会攻击人体正常的器官系统，引起一系列的irAE ，常见的irAE包括皮肤毒性、内分泌毒性、肝脏毒性、胃肠道毒性、肺毒性、骨骼肌肉毒性、输液反应，少见的irAE包括神经毒性、血液毒性、肾脏毒性、心脏毒性、眼毒性等。

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一、irAE的分级
irAE涉及全身多个系统及器官，具体分级根据受累靶器官不同而有所差异。
一般而言， 1级-2级不良反应无需住院治疗，患者无症状或症状轻微；3级不良反应需住院治疗，患者出现显著症状或症状持续加重；4级不良反应需考虑收入重症监护病房治疗，患者出现威胁生命的症状或体征（表5）。

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二、irAE的治疗
1.一般原则
①坚持以“预防、评估、检查、治疗、监测”作为免疫检查点抑制剂安全管理的重要原则，做到早期发现、准确诊断、精准治疗；
②鼓励与特定疾病的专科医生密切协商；复杂病例或多系统irAE可能需要转诊至三级医疗机构进行诊治，对于危重症irAE需争分夺秒，避免延误最佳治疗时机；
③出现≥2级irAE应暂停ICIs治疗，若症状或/和实验室检验降至1级及以下可恢复治疗；若症状持续>1周，应开始糖皮质激素（glucocorticoid,GC）治疗；
④出现3级-4级irAE患者，应给与GC治疗，症状逐步恢复至1级及以下后开始减量，总体疗程一般维持在4周-6周；
⑤对于出现4级irAE（非替代治疗可控制的内分泌irAE）患者，需永久停用ICIs治疗；对于≥2级irAE持续6周以上、GC无法在12周内减量至泼尼松10mg以下的患者也许考虑永久停用ICIs治疗；
⑥若静脉GC≥3d（72h）症状无改善患者，应考虑免疫调节剂或其他方案治疗；
⑦在ICIs治疗过程中，允许使用灭活或灭活制剂的疫苗，但不建议在ICIs治疗期间接种活疫苗。
2.预防原则
【警惕免疫检查点抑制剂毒性：PD-1/PD-L1/CTLA-4相关不良反应（irAE）的分级与治疗】①在大剂量GC（1mg/kg/d-2mg/kg/d），尤其是冲击量GC期间或者合并消化道出血高危因素的患者，考虑加用质子泵抑制剂或H2受体阻滞剂；
②对于泼尼松≥20mg/d ，持续4周或4周以上者，需考虑预防卡氏肺孢子虫肺炎；对更长时间使用GC（泼尼松>20mg/d ，持续6周-8周以上）的患者，可考虑使用抗真菌药物预防真菌感染；