药明巨诺|CAR-T产品“瑞基奥仑赛”诞生记｜专访药明巨诺李怡平先生( 二 ) 药明巨诺|李怡平|大b细胞淋巴

而由药明巨诺开发的瑞基奥仑赛注射液正是在巨诺医疗的CAR-T细胞工艺平台的基础上，为中国患者量身定制的一款靶向CD19的自体CAR-T细胞免疫治疗产品。据悉，它在CAR结构上包含了4-1BB共刺激结构域，可增强T细胞的持久性，且具有更好的安全性；而且，它在中国患者群体中的临床疗效，已经在标准新药研究路径下开展的、中国大规模注册临床研究中得到证实。
直面挑战：开发中国首个1类生物制品CAR-T产品
众所周知， CAR-T细胞疗法的本质是经工程化改造的“活性细胞” ，与传统药物的研发和生产过程有着巨大不同，且彼时中国在这一领域尚属空白。作为中国首个以1类生物制品申报并获批的CAR-T产品，瑞基奥仑赛的研发无疑是一个充满挑战和未知的旅程。
据李怡平先生介绍，自体CAR-T疗法是真正根据患者量身定制、个体化、精准治疗的创新疗法，每款产品的细胞均来源于患者自体，而非一致的细胞库。与可大批量生产的小分子及生物抗体类药物相比，自体CAR-T疗法是单人、单批次、单人回输的细胞治疗产品，具有高度的个性化与异质性，无论是在生产工艺、供应链管理、质量管理还是在临床应用方面，都面临一定挑战。
如何迎难而上？据介绍，药明巨诺的团队深入研究了细胞治疗产品的生产工艺，并对这款产品进行精细化的工艺改进，包括利用混合生产工艺将CD8阳性和CD4阳性T细胞这两条生产线合并成一条、开发快速检测方法、寻找最佳生产条件等等，使其生产可靠性、重复性和稳定性得到改善。
例如，在生产CAR-T产品时，细菌污染问题较为常见，而一部分是由操作错误引起。针对这个问题，药明巨诺研究人员将生产工艺设计成由一系列高度自动化并使用标准现成设备的独立操作（构建模块）组成，以大幅减少潜在的操作错误。同时，大部分操作被安排在完全密闭的容器中进行，且与容器的任何连接均使用无菌技术，确保流程线与环境完全隔离。这一风险被管控后， CAR-T产品的生产成功率得到大幅提高。
再如，从T细胞分离到最后回输给患者，整个流程较长且复杂，大约需2-4周不等。为了提高效率，研究人员开发了6天快速检测放行方法，缩短了整个流程时间，也为患者治疗争取了更多时间。
“在细胞治疗领域，产品取决于工艺。我们很幸运，能够站在巨人的肩膀上，吸取经验和教训来改进工艺策略，并且花了很多精力去尝试。事实证明，这种改进是成功的。从开始1期临床试验到现在，这款产品的生产工艺没有再改过。”李怡平先生说， “我们的经验是，欲速则不达。当你静下心来把一些关键的东西搞清楚以后，速度自然会提上来。”
临床开发：最欣慰的是看到一个个生命被挽救
2017年12月，药明巨诺向NMPA递交了1类新药瑞基奥仑赛注射液治疗复发难治淋巴瘤和白血病的临床试验申请，并于2018年6月获得批准，成为中国境内首个获准临床的靶向CD19的CAR-T产品。
接下来的三年时间里，在药明巨诺与临床机构的研究者的共同推进下，瑞基奥仑赛注射液的临床研究得以顺利推进，并很快在中国复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者中取得积极结果。大B细胞淋巴瘤是一种常见的恶性淋巴瘤，约40%的患者可能面临复发或对标准治疗无应答的局面，他们迫切需要创新疗法。