那些微笑落入凡间的宝宝——“天使”综合征

“每一个孩子出生时都带来了讯息—上帝对人类并未灰心失望。 ”—泰戈尔
据说每个孩子都是上帝派来人间的礼物，但却有这样一些小“天使” ，他们出生时外表和其他宝贝一样，脸上却始终洋溢着灿烂的笑容，殊不知，是被命运开了玩笑......
你的笑容，令人心疼
1965年，英国儿科医生HarryAngelman首次报道了3个智力低下、总是微笑、不会说话的小病人，神似Castelvecchio博物馆一幅油画中一个孩子完成木偶以后得意的笑容，故称之为“快乐木偶病” 。
后续研究发现，这是一种罕见的、遗传性、神经发育异常综合征，同时为了纪念， “天使综合征（Angelmansyndrome ， AS）”由此得名。

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“天使综合征”患儿[1]油画中的笑容
一.发病机制
AS是由母源15q11-13染色体区域的UBE3A基因表达异常或功能缺陷导致的神经发育障碍性疾病。在欧美人群中的患病率为1/24,000～1/12,000 ，我国多为散发，尚无相关流行病学调查报告。
患者的神经系统，主要是黑质、纹状体、海马及小脑浦肯野细胞的泛素化异常，在胎儿期、新生儿期的临床表型多为正常，通常于1岁以后出现典型的AS症状[2] 。
二.临床表现
参照2005年版临床诊断标准共识， AS的临床特征依发生频率可分为[3,4]：

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1、均出现的表现（100%患者）
(1)发育迟缓：发育里程碑延迟而无倒退；
(2)运动或平衡障碍：通常为共济失调和/或肢体震颤；
(3)语言障碍：无或极少量词汇，重复性语言和非语言交往能力强于表达性语言能力；
(4)异常行为特征：频繁大笑或微笑、明显的兴奋动作或快乐举止，常伴拍手或多动；
(5)正常孕产史和出生头围，无出生缺陷和生化指标异常。

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2、经常性表现（>80%患者）
(1)头围小或增长缓慢(
(2)癫痫发作(3岁前)；
(3)异常脑电图：特征性高波幅棘-慢波。

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3、相关性表现（20%～80%患者）
枕部扁平、喜吐舌、流涎、婴儿期喂养困难、肌张力低、过度咀嚼动作、斜视、嘴大牙缝宽、与家人相比皮肤色素减退(仅见于缺失型)、下肢腱反射亢进、行走时喜上肢抬起、热敏感性增加、步基宽、脚踝内翻或外翻、睡眠差、肥胖（多见于年长、非缺失型患者）、脊柱侧弯、便秘等。

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AS的临床特征[4]
三.辅助检查

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1、遗传学检查
为该病确诊手段。主要包括DNA甲基化分析（甲基化多重连接依赖式探针扩增技术/MS-MLPA、甲基化PCR）和UBE3A基因序列分析。此外， SNP-array芯片分析可以检测15号染色体的微缺失和父源单亲二体。

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2、脑电图
在患者出现明显的临床症状或基因确诊前，有助于此病的早期诊断。目前公认的AS特征性脑电图表现有：①δ图形；②θ图形；③后头部棘慢波。
四.诊断
符合AS临床诊断标准共识和（或）分子遗传学检测结果表明母源UBE3A等位基因存在表达或功能缺陷时，即可给予诊断。
不同发病机制患者在诊断过程中采取的诊断手段不同。遗传学检测首选DNA甲基化分析，可诊断母源15q11.2-q13缺失、父源单亲二体或印记缺陷所致的AS ，约占所有患者的80％。