阿德姆·帕塔普蒂安|解读丨“发现温度和触觉的受体”——2021年诺贝尔生理学或医学奖揭晓阿德姆·帕塔普蒂安|医学|诺贝

2021年诺贝尔生理学或医学奖得主
加州大学旧金山分校教授David Julius

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图3TRPV1双门通道门控机制 [9]
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春江水暖 “TRP” 知
除了被配体激活，温度敏感也是TRP家族的一个重要特征。我们把类似TRPV1这种在特定温度下开放的TRP家族成员统称为ThermoTRP 。
迄今，在哺乳动物中已鉴定出11种ThermoTRP ，包括热受体TRPV1-TRPV4和TRPM2-TRPM5 ，以及冷受体TRPM8、TRPC5和TRPA1 。这些ThermoTRP可以感受整个生理范围内的温度，从产生痛感的灼热，到令人舒适的温暖及凉爽，再到刺骨的寒冷。
此外， ThermoTRP还可以被化学配体所激活，包括刚才提到的辣椒素，还有大蒜素、大麻素、芥末油，薄荷醇和肉桂醛等（图4）[11] 。

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图4ThermoTRP及其化学配体
研究人员充分利用各种生物物理学技术和方法，对温度如何激活ThermoTRP通道的机理进行了长期探索。温度代表着区域微观粒子的平均动能，而热传导会影响粒子排布。对于肽链和蛋白质来说，温度改变不仅会影响氨基酸残基的极性强弱，也会大程度改变蛋白质的构象。正是由于这种多模态参与的方式，阻碍了解析ThermoTRP温度激活机制的进程。同时，不同种属温度敏感性的差异，比如，大鼠rTRPV1的激活温度阈值为~42℃ ，而吸血蝙蝠（Vampire bat）TRPV1的激活温度约30℃ ，更是增加了鉴定温度传感结构域的挑战性。
对于TRPV1来说，目前鉴定出参与温度门控的区域主要包括N端、C端、外孔区以及孔道区域（图5）。
位于N端的锚定重复域（Ankyrin repeat domain ， ARD）决定了十三条纹地松鼠和双峰驼的耐热性，如果把地松鼠来源的sqTRPV1通道第190位天冬氨酸换成类似大鼠的丝氨酸，会介导sqTRPV1热敏感性增加，但不影响其辣椒素和酸诱导的化学激活 [12] 。而实验证明，连接ARD和第一个跨膜片段的N端，也被称为细胞膜近端域（Membrane proximal domain ， MPD），作为温度感受器而参与介导TRPV1温度敏感性，并决定了温度刺激下的TRPV1通道开关过程中的能量变化和温度感受特性。利用分子生物学手段将这段区域换进rTRPV2 ， hTRPV2或者mTRPV4等通道，不仅使温度不敏感的亚型转变为温度敏感的通道，也会使野生型通道的温度感受特性变得和TRPV1通道一样 [13] 。
此外，受内源性胞内激动剂磷脂酰肌醇（Phosphatidylinositol-4,5-bisphophate ， PIP2）影响的通道C端的近膜区与远端，也都是感知温度刺激的重要模块 [14,15] 。将热激活的TRPV1与冷激活的TRPM8 C端互换，可以交换其温度敏感性，尤其是将TRPV1 Q727和W752两个氨基酸残基引入野生型TRPM8通道中，可以使其直接表现出热激活的特性，且不与PIP2激活耦联，这说明温度传感与传统配体激活依赖的机制不同 [16] 。

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图5TRPV1温度敏感结构域 [8]
有研究证明， N端和C端两个胞内区也会通过相互作用介导TRPV1的热失活 [17] 。除了胞内区，通道孔道及孔道周边也参与了温度敏感性调控，其关键位点，包括位于通道孔区的C617、C622以及位于孔区外的N628、N652、Y653 ，突变后均会显著影响TRPV1的温度敏感性 [18,19] 。每个物种都有最适宜的生存温度，进化压力使得TRP通道表现出了显著的种属差异，这也在侧面论证了TRP家族对于生物适应环境变化具有重要意义。