阿德姆·帕塔普蒂安|解读丨“发现温度和触觉的受体”——2021年诺贝尔生理学或医学奖揭晓( 二 ) 阿德姆·帕塔普蒂安|医学|诺贝

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以子之矛，攻子之盾
因为其多种多样的生物学功能以及灵活多变的开放机制，靶向TRP通道进行临床干预具有广泛的应用前景。
以TRPV1为例，它就是非常具有转化价值的镇痛靶点 [20] 。作为将伤害刺激转化为电信号的感受器， TRPV1通道在感觉神经末梢过度激活时，也会导致神经病理痛（图6）[21] 。例如癌症患者化疗后有时会并发严重的外周神经痛，常规镇痛药不能完全缓解。这可能就是因为顺铂、奥沙利铂和紫杉醇等化疗药促进TRPV1的功能，引起通道表达水平升高、通道敏化及氧化应激反应，诱发机械、热和冷痛敏反应 [22] 。靶向TRP通道的药物，可有效缓解癌症患者在化疗时遭受的严重不良反应。例如，树脂毒碱可以作为 “分子手术刀” ，通过特异性激活其受体TRPV1通道，引起表达TRPV1的痛觉感受神经元发生钙内流与钙超载，进而导致这些神经元的凋亡，作为慢性癌症疼痛的控制手段 [23] 。

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图6ThermoTRP与疼痛[11]
同时， TRP通道也是治疗呼吸系统疾病的潜在靶点，它们在肺中的免疫细胞和结构细胞中广泛表达，在引起支气管痉挛和咳嗽等呼吸系统症状中发挥核心作用 [24] 。吸入辣椒素会激活C纤维引起剧烈的咳嗽反射，而该反射的增强是哮喘、慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化等一系列呼吸道疾病共同的特征之一。靶向呼吸道中高表达的TRPV1、TRPA1、TRPV4、TRPM8等亚基，不仅可以增加肺通气，改善气道阻塞，也可能成为COVID-19等肺部感染治疗中，减轻肺水肿 [25]、改善呼吸窘迫、抑制病毒在宿主细胞间传递 [26]的辅助干预策略。
除此之外，靶向TRP家族，尤其是TRPM亚家族干预神经系统疾病也具有临床转化意义。TRPM2抑制剂JNJ-28583113可以显著缓解小鼠缺血性中风过程中神经元的氧化应激损伤 [27] ，而TRPM4亚基不仅通过促进N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartic acid receptor ， NMDAR）膜转运，加重突触周NMDAR介导的神经元死亡 [28] ，还可以与磺酰脲受体1（Sulfonylurea-receptor 1 ， SUR1）形成复合体，增加血脑屏障通透性 [29] ，与水通道蛋白4（Aquaporin 4 ， AQP4）形成聚合体加剧中风时星形胶质细胞的肿胀，导致更严重的神经损伤 [30] 。外源格列苯脲靶向SUR1-TRPM4异聚体干预缺血性中风已经进入临床三期阶段。这进一步说明了靶向TRP通道干预中枢神经系统疾病的应用前景。
TRP通道的研究还在继续，这不仅是我们理解机体如何感知外界刺激（温度、压力、伤害刺激）的分子窗口，也是极具启发性和延续性的靶标探索史诗，其从结构到功能的研究范式对后续膜蛋白的研究产生了深远的影响。临床医学的进步与革新离不开基础科学的探索与发现，希望随着我们对TRP通道和其他膜蛋白了解的深入，能真正揭开生物进化的奥秘，产生更多有启发性和临床转化价值的研究成果。
注：本文部分内容摘自公众号《离子通道研究进展》
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作者简介
齐昕为上海交通大学医学院三年级博士研究生，李捷为上海交通大学医学院二年级硕士研究生，卢剑飞为上海交通大学医学院博士后。
审稿人简介