为了发明治抑郁症的良药，研究者没少抑郁( 二 )

三环类药物虽然被证实具有抗抑郁的效果，但也具有较为明显的毒副作用。例如，治疗安全窗小，有严重的心脏毒性，有抗胆碱作用（表现为口干、便秘、视物模糊、嗜睡、体重增加等），会引起体位性低血压等。因此，科学家们一直致力于研发毒副作用更小、疗效更好的药物。
生理学发展指明新方向
药物的发展离不开生理学研究的推动。早期分析抑郁症病人的尸检样本时,科学家们就已经发现，在自杀死亡的抑郁症病人后脑中， 5-羟色胺（5-HT）和其代谢物5-羟基-吲哚乙酸（5-HIAA）的水平要比突发性死亡或心肌梗死病人低得多[4,5] ，这是否意味着人体内5-HT水平可能与抑郁症有关？
1969年，一本名为《神经组织的结构和功能》（TheStructureandFunctionofNervousTissue,VolumeIII:BiochemistryandDisease）的书出版，书中详细介绍了当时中枢神经生理学的“最新”知识[6] ，详细阐述了5-HT在人体内的合成、储存、释放、分解和再摄取的过程，这些过程符合5-HT作为神经递质的标准。同时，药理学也有证据证明，与NA相似， 5-HT与抑郁症的病理密切相关。受此启发，科学家们转而开始寻找毒性较小的单胺递质再摄取抑制剂，期望通过特定地抑制5-HT的再摄取来改善抑郁症状。
现在我们知道， 5-羟色胺（5-HT）也称作血清素（Serotonin），是一种单胺类神经递质。同属于这个家族的还有多巴胺（Dopamine,简称“DA”）、去甲肾上腺素(Norepinephrine ，简称“NE”或“NA”)等等，这些神经递质都能在神经元中合成，并能介导神经信号传递，因此也与人类的情绪调节有关。
随着生物学科的发展，现代设计新药往往基于已经确定的作用靶标，借助于强大的计算机辅助功能，来设计合成有作用的先导化合物。而回到1960年代，在当时生理学水平有限的情况下，科学家们能从抑郁症病人尸检样本分析中，敏锐地观察到5-HT水平与抑郁症的关联，并开创性地提出“选择性再摄取抑制剂”的概念，在当时确实是了不起的成就。
何为再摄取抑制剂？
5-HT在突触前神经元细胞中合成，释放进入突触间隙，与突触后神经元上的受体家族结合，进而介导神经信号传递。在此过程中，突触前神经元上的再摄取泵会将一部分游离的5-HT再次摄取，导致5-HT浓度降低。
SSRIs正是通过抑制再摄取泵来发挥作用，它使得突触间隙的5-HT浓度升高。相似的作用原理，三环类抗抑郁药可以同时抑制突触前膜对NA和5-HT的再摄取，不具有选择性；而氟西汀则只选择性抑制5-HT的再吸收，并不影响多巴胺与去甲肾上腺素的生理作用，这也是它的优势之一。

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图3.5-HT及SSRIs的作用机制【7】
不如人意的结构改造
1970年，礼来的药物化学家BryanMolloy和药理学家RobertRathburn开始合作，目的是开发一种新型抗抑郁药物，既能够保留三环类抗抑郁药物（TCAs）的治疗活性，又能够克服TCAs的心脏毒性和抗胆碱能作用。基于早期TCAs研究的基础，他们采取了药物诱导的小鼠体温降低模型对药物进行筛选，发现苯海拉明(Diphenhydramine)和其它一些抗组胺类药物也达到了和TCAs相同的效果。瑞典哥德堡大学（UniversityofGoteborg）的ArvidCarlsson和同事们则观察到，苯海拉明除了拮抗组胺受体外，还能抑制单胺摄取，后者意味着它在治疗抑郁症方面可能会有效果[8] 。
基于上述发现， Molloy对苯海拉明进行结构改造及优化，合成了许多类似物。在第一轮改造时，他们保持了含有N-甲基乙基胺的侧链不变，将苯海拉明的N,N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)-乙胺结构演变为苯氧基苯胺母核，设计合成了一系列3-苯氧苯丙氨基化合物，并在Rathbun实验室对这批新合成的分子进行药理测试，发现化合物LY94939(又称Nisoxetine ，汉译“尼索西汀”)具有与TCAs类抗抑郁药物相同活性。而之后的体外靶点活性测试表明，尼索西汀与地昔帕明一样，对去甲肾上腺素有再摄取抑制作用，而对5-羟色胺（5-HT）和多巴胺(DA)的再摄取抑制作用则微弱很多[9,10] 。因此，科学家们继续探索，试图找到可以针对5-HT进行抑制的药物分子。