乳腺癌|乳腺癌 Her2 低表达亚型，会成为新的生物学亚型吗？乳腺癌|her2|生物学|癌症

乳腺癌是全球发病率最高的一类癌症，年龄标准化发病率达到47.8/10 万。全球范围内，每年有新发乳腺癌患者 2,261,419 例，我国每年新发乳腺癌患者 416,371 例，占全球新发病人数 18.4%1 。
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乳腺癌治疗遵循以分子分型为基础的分类治疗原则。H0648g 研究2证明，对于 HER2 过表达的乳腺癌，需要进行抗 HER2 治疗。该研究促使曲妥珠单抗上市的同时，也让乳腺癌的治疗进入了分子靶向治疗时代。HER2 阳性乳腺癌患者组成了一个独立的亚型，需要接受抗 HER2 靶向治疗。
之后，多种不同作用机制的抗 HER2 靶向治疗药物相继上市，包括靶向 HER 蛋白家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）拉帕替尼、吡咯替尼、奈拉替尼和图卡替尼；单克隆抗体（Ab）：帕妥珠单抗、马格妥昔单抗（margetuximab）以及抗体细胞毒偶联药物（ADC），T-DM1，T-Dxd 。而且目前还有多种抗 HER2 靶向治疗药物的临床试验正在进行中。
曲妥珠单抗靶向 HER2 胞外段结构域，从而发挥抗肿瘤活性。因此开展临床研究需要筛选肿瘤细胞过表达 HER2 蛋白的患者，亦即 HER2 阳性患者。
回溯 HER2 阳性乳腺癌的定义，曲妥珠单抗获批首个适应症的 H0648g 研究开展之前，研究者已发现 HER2 免疫组化结果与 HER2 扩增相关。但是以什么样的标准来定义 HER2 过表达人群并不确定。
因此 H0648g 设计之初，允许 HER2 在整个肿瘤细胞膜呈弱至中度染色（IHC 2+）或超过 10% 的中度以上染色（IHC 3+）的患者入组。而最终的结果显示，HER2 IHC3+患者的获益较大3 。基于此，后续曲妥珠单抗的临床研究均以 IHC3+（IHC2+且 FISH 阳性）为必要入组条件。

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乳腺癌 HER2 低表达与 HER2 过表达、HER2 零表达相比，HER2 低表达肿瘤具有独特的生物学特征，在治疗和预后反应方面存在差异。
随着 HER2 低表达临床试验结果的公布预示着 HER2 低表达时代的到来，乳腺癌分子分型将会更加丰富和完善，HER2 低表达亚型的患者将会得到更加精准的治疗，这将为 HER2 低表达人群预后的改善提供新的机会。
目前，ASCO 已经公布了 DESTINY-Breast 系列研究数据，这意味着 HER2 低表达靶向治疗药物的研发有了突破性的进展，相关结果显示 DS-8201 能够极大地提高 HER2 低表达人群的客观缓解率并改善患者的无进展生存时间。HER2 低表达亚型将会成为乳腺癌新的生物学亚型，针对该亚型的治疗药物和方案也将逐渐清晰。
因此，针对首诊的乳腺癌患者，无论是早期患者还是晚期患者，作为临床医生需要进一步明确 HER2 的表达水平，明确患者属于 HER2 过表达、低表达或是零表达。
尤其是晚期患者，如果确定 HER2 低表达可以首选推荐患者入组 HER2 低表达靶向治疗的相关临床试验，目前国内已经开展的针对 HER2 低表达晚期乳腺癌的临床试验有 10 余项，已经开始入组患者并开始进行了相关的抗 HER2 低表达靶向治疗，我们期待相关研究结果的公布，这将为临床实践指南的更新提供更多循证医学证据。
对于早期患者能够更加详细的确定分子亚型，随着晚期患者数据的公布，抗 HER2 低表达靶向药物的疗效已经得到证实，将会设计针对 HER2 低表达早期乳腺癌患者的临床研究，为 HER2 低表达患者的（新）辅助治疗提供相应的治疗策略。
总之，HER2 低表达亚型的确定将是未来的趋势，HER2 靶向治疗的策略将会更加丰富，HER2 低表达人群的治疗疗效将会得到极大提升，预后也将得到明显改善。
本文仅供医疗卫生等专业人士参考
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