SHIELD-1Ⅰ期研究数据令人鼓舞，新型多靶点MET抑制剂TPX-0022显示巨大潜力( 二 ) 由美国癌症研究协会（AACR）、

安全性：TPX-0022总体耐受性良好。最常见的治疗期间不良事件（TEAEs）为头晕（64.8%），可能是由于TRK抑制脱靶效应所致。在拟定的RP2D（40mgqd→40mgbid）下，头晕发生率为46.7％，均为≤3级。 TEAEs所致的停药率为5.6% ，药物减量患者比例为38.9% 。 120mgqd剂量组出现2例剂量限制性毒性（DLTs）。无≥3级谷丙转氨酶（ALT）/谷草转氨酶（AST）升高的TEAEs发生，也未出现任何级别的间质性肺病（ILD）和肺炎。
初步疗效：可评估人群中， 32例MET-TKI初治患者里， 11例NSCLC治疗持续时间为3.4~78.6+周，在所有剂量水平中的客观缓解率（ORR）为36% ，均为部分缓解（PR）（4例），临床获益率（CBR）为64%；其中7例NSCLC为RP2D及以上剂量， ORR和CBR分别为43%和71% 。 9例胃癌/胃食管结合部癌均为RP2D及以上剂量，治疗持续时间为4.4~68.1+周， ORR和CBR分别为33%（3例，均为PR）和67% 。 12例其他类型肿瘤ORR和CBR分别为8%和67% 。
14例MET-TKI经治患者中， 13例为NSCLC、1例为肝癌，中位经治线数为3线（1~6线），其中36%的患者既往接受了≥5线的系统治疗， 7例NSCLC患者为疾病稳定（SD）、达最佳总体缓解。
可评估的MET-TKI初治NSCLC和胃癌/胃食管结合部癌患者中， 95%既往接受过化疗和（或）免疫治疗。 7例获得PR患者的缓解持续时间（DoR）为1.8个月~15个月。 12例MET扩增患者中， 4例获得PR ，基因拷贝数（GCN）分别为7、12、14和25；8例未获得缓解者GCN＜10的6例， 1例≥6 ， 1例＞13 。 2例MET突变NSCLC患者均获得PR 。见图3 。

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图3可评估的MET-TKI初治NSCLC和胃癌/胃食管结合部癌患者疗效
研究结论
TPX-0022总体耐受性良好，在MET-TKI初治的NSCLC和胃癌/胃食管结合部癌患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。拟定的RP2D为40mgqd→40mgbid ，剂量扩展队列研究正在进行。根据美国食品药品监督管理局（FDA）反馈意见，就拟定的RP2D达成共识，公司计划将该研究修改为Ⅰ/Ⅱ期试验，并继续进行多队列Ⅱ期试验。
专家视角
01小靶点，大需求：MET基因变异性肿瘤治疗亟待满足
【SHIELD-1Ⅰ期研究数据令人鼓舞，新型多靶点MET抑制剂TPX-0022显示巨大潜力】MET是一种肝细胞生长因子（HGF）的酪氨酸激酶受体。 MET基因变异包括点突变、扩增、融合、14号外显子跳跃突变和HGF-MET自分泌环的形成等多种形式，在多种恶性肿瘤中均存在，既可作为肿瘤原发驱动基因，也可是继发驱动基因。以NSCLC为例，在经表皮生长因子受体（EGFR）-TKI治疗后获得性耐药的人群中，约20%的患者存在MET基因扩增。
虽然MET基因变异率总体不高，但在多种肿瘤中均存在，且在NSCLC、消化系统肿瘤（胃癌、结直肠癌、肝细胞癌）等全球和中国均高发的瘤种中患者基数并不小。 MET驱动的异常信号和基因组改变与肿瘤患者不良预后相关。既往在NSCLC中已发现MET基因变异者对传统的化疗以及免疫治疗等其他疗法不敏感，临床获益非常有限。因此，总体而言， MET基因变异的肿瘤患者尚存在巨大的未被满足的治疗需求。
多靶点，大潜力：SHIELD-1研究数据令人鼓舞
TPX-0022这一针对MET及其相关信号通路SRC和CSF1R的多靶点TKI ，从机制上能够更强效地阻断MET信号通路，发挥抗肿瘤作用。且靶向抑制CSF1R还可调控肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），有利于抗肿瘤T细胞的免疫应答，使TPX-0022具有与免疫治疗协同增效的潜力。去年的AACR-NCI-EORTC会议中， SHIELD-1研究的初步数据以“最新突破”（Late-breaking）摘要形式公布，足见其突破性的临床价值和探索价值。基于在胃癌患者中表现出的良好耐受性和临床活性， TPX-0022已于今年6月被FDA授予孤儿药资格，用于治疗包括胃食管结合部腺癌在内的胃癌患者，率先填补了该领域空白。