《自然》子刊重磅综述：NK细胞疗法未来方向( 二 ) _健康小知识

▉NK细胞衔接器
NK细胞衔接器，可以将NK细引导到肿瘤部位，通过触发NK细胞上的激活受体来引发强烈的抗肿瘤反应，同时结合肿瘤细胞上的目标抗原。开发策略包括三个特异性或四个特异性设计，靶向肿瘤上的多种抗原，或通过交联细胞因子部分，促进NK扩增和存活，旨在增强抗肿瘤作用。细胞衔接器的使用，因此代表了一种更简单，成本更低的制造工艺，来提供能够诱导CAR样活性的产品。

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图4CAR设计的原则和策略
▉细胞因子
细胞因子，可以增强NK细胞毒性，并促进NK细胞增殖。连续的离体刺激，会使NK细胞“细胞因子上瘾” ，并在没有体内细胞因子支持的情况下输注这些细胞时会降低持久性。通过基因工程， NK细胞被修饰以产生细胞因子，维持细胞效力，增殖和持久性。这种自分泌维持引起了人们的极大兴趣， CAR-NK细胞正在出现。
▉克服免疫抑制
肿瘤通常表现出异常的代谢行为，导致肿瘤生存环境中乳酸水平升高以及有毒分解代谢物，腺苷和活性氧的浓度增加。此外，肿瘤微环境（TME）内，存在不断增殖且功能失调的脉管系统和免疫抑制细胞亚群，导致进入TME的各种免疫效应细胞发挥不出作用。
为了克服免疫抑制，目前的策略集中在两个方面：
改变肿瘤的代谢构成或修改免疫细胞中的基因表达程序，以保护它们免受TME中抑制性代谢物的侵害；
通过小分子抑制剂或拮抗抗体阻断肿瘤细胞上的CD73克服腺苷介导的免疫抑制。
在临床前研究中，通过基因编辑删除CAR-T细胞和CAR-NK细胞中的腺苷A2A受体，显示出抗肿瘤的功效。
▉阻断免疫检查点
肿瘤可逃避免疫监视（比如免疫检查点的参与），使用相应单抗可逆转NK功能障碍。然而，通过单抗来调节患者的免疫细胞，但需要多次输注。随着基因编辑技术的进步， NK细胞可以被稳定修饰，从而增强NK细胞功能。此外，在确定CISH（细胞因子诱导的含SH2蛋白）作为NK细胞功能的关键负调节蛋白后，设计了缺乏这种细胞内细胞因子检查点的CAR-NK细胞，其代谢适应性和抗肿瘤活性明显提升。
▉加强NK细胞向肿瘤的运输
NK细胞进入和穿透肿瘤的能力，是有效抗肿瘤免疫的关键。 NK细胞与其他免疫细胞类似，通过趋化因子受体及其在TME中分泌的同源配体的动态相互作用被引导到肿瘤部位。由于内化和降解导致趋化因子表达的迅速丧失，因此，采用基因工程来为NK细胞配备稳定的异位趋化因子受体，是未来CAR-NK发展的一个方向。
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临床经验总结
CAR-T细胞治疗，让一些患者实现了长达十年的有效治疗。 NK细胞具有独特的抗肿瘤效应，不受MHC限制的细胞毒性、产生细胞因子和免疫记忆等功能，使其成为先天性和适应性免疫反应系统中的关键角色。早期临床数据表明：NK细胞非常适合用于异体治疗环境。虽然安全性结果令人鼓舞，但还需要进一步研究以阐明同种异体NK细胞是否能够逃避T细胞的排斥反应以获得长期持久性。
临床研究表明， NK细胞在治疗血液系统恶性肿瘤方面具有安全性和有效性。重要的是，无论采用哪种方法， NK细胞疗法都一直显示出良好的安全性。迄今为止，没有观察到CRS或GVHD 。然而，大多数报道的成功仅限于血液系统恶性肿瘤，并非所有患者都对NK细胞治疗有反应，有些患者最终会复发。
无论如何， CAR-NK细胞疗法是一个很有前途的临床研究领域，对某些癌症患者具有良好的安全性和初步疗效。相信， CAR-NK细胞疗法可能会导致肿瘤免疫治疗的革命性进展。