《自然》子刊重磅综述：NK细胞疗法未来方向

撰文：南宫明月
来源：干细胞者说
自然杀伤细胞（Naturalkillercell ， NK细胞) ，是一类先天淋巴细胞，具有识别和消除病毒感染细胞及肿瘤细胞的能力。随着CAR-T细胞疗法取得了颠覆性成功，大家对对NK细胞在抗肿瘤免疫疗法中的潜力也兴趣倍增。

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图1NK细胞与其他免疫细胞
在临床上，第一代NK细胞疗法取得了可喜的效果，显示出令人鼓舞的疗效和良好的安全性。国际顶级期刊NatureReviewsCancer(IF=69.800)杂志上的一篇综述，作者介绍如何增加NK细胞毒性和寿命的各种方法，迎接挑战和抓住机遇，并从临床开发经验教训中指导下一代NK细胞产品的设计。
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NK细胞来源和供体选择
NK细胞发现于20世纪70年代，主要与杀死感染的微生物和恶性转化的同种异体和自体细胞有关。在人体内， NK细胞来源于CD34+共淋巴祖细胞。据估计， NK细胞的半衰期大约为7~10天，它们通过与DC细胞的相互作用发挥关键的免疫调节功能。
NK细胞的来源广泛，包括外周血、脐带血、多能干细胞（ESC和iPSC）和NK细胞系（如NK92细胞系等）。所有来源都可以提供具有临床意义的细胞剂量，适合制备CAR-NK ，并已过渡到人体研究。每个来源都有优点和潜在的挑战。 CAR-NK细胞已成功从包括脐带血在内的不同平台进行工程设计。

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图2NK细胞的来源和供体选择
▉外周血或脐带血来源
原代NK细胞可以从外周血（PB-NK细胞）中收获或来自脐带血（CB-NK细胞）。 PB-NK细胞，是2005年由DarioCampana领导的首次成功将CAR构建体递送到NK细胞中的平台。 PB-NK细胞为目前正在临床试验的各种产品提供了基础材料。
【《自然》子刊重磅综述：NK细胞疗法未来方向】▉诱导多能干细胞来源
iPSC是NK细胞的一个的来源， iPSCs可高效扩增，还能体外分化。通过iPSC可以制造大量遗传背景一致的NK细胞产品。 iPSC的制备需要种子细胞少，可大量培养，成本较低，可实现自体供给，免疫原性较低。
iPSC来源的NK细胞有两个缺点，第一，表达低水平的CD16 。第二， iPSC可能含有“表观遗传记忆” ，而这可能会影响与供体细胞不同的特定细胞谱系的发育。
▉NK细胞系来源
NK-92是第一个获得美国FDA批准进行临床试验的NK细胞，是一种均匀的、永生的NK淋巴瘤细胞系，可以离体扩增。 NK-92细胞缺乏大多数KIRs的表达，因此不太可能被抑制。
然而，在患者给药之前需要照射NK-92衍生的细胞产物，这影响体内的长期持久性和整体性治疗潜力。另一个缺点是，由于缺乏CD16表达， NK-92细胞缺乏通过ADCC介导细胞杀伤的能力。

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图3不同来源的NK细胞的优点和局限
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如何增强NK细胞功能

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图3增强NK细胞特异性的策略
▉嵌合抗原受体
CARs是合成的融合蛋白，包括细胞外抗原识别域和触发细胞活化的细胞内信号传导部分。 CARs可以在免疫效应细胞上表达，以重新编程其对特定靶点的特异性。 CAR-T细胞疗法是第一个出现的。此后，传统上为T细胞设计的CAR已被用于CAR-NK细胞的产生，研究表明这些细胞可以靶向特异性肿瘤，同时保持理想的安全性。细胞内抗原以肽-HLA复合物的形式存在，通过TCR检测。工程NK细胞表达TCR可以检测这种肽。 TCR-NK细胞，被证明可以引发抗肿瘤反应。