GPRC5D靶点竞争格局：双抗商业化临近！三抗、ADC、CAR-T多领域齐发( 二 ) _健康小知识

除了双抗，靶向GPRC5D的ADC和三抗也逐渐浮现。
今年8月，礼新医药的LM-305获得FDA的IND批件，成为全球首款获批临床的GPRC5DADC新药。不久前（9月2日）礼新医药LM-305注射液在国内的IND申请也获得NMPA受理。
8月25日，强生/Janssen、信达生物公开了各自的GPRC5D/BCMA/CD3三抗专利。
强生/JanssenGPRC5D/BCMA/CD3三抗（专利号：WO/2022/175255）采用scFv融合形式，信达生物GPRC5D/BCMA/CD3三抗（专利号：WO/2022/174813）采用了罗氏/Genentech引进的CrossFab双抗技术，重链之间则引入Knob-into-hole技术。

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专利中的三抗结构示意图（左：强生/Janssen、右：信达）

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强生/JanssenGPRC5D/BCMA/CD3三抗作用机制
【GPRC5D靶点竞争格局：双抗商业化临近！三抗、ADC、CAR-T多领域齐发】03
GPRC5DCAR-T
纪念斯隆凯瑟琳中心（MSKCC）与优瑞科（EurekaTherapeutics）联合研发的GPRC5DCAR-T细胞疗法MCARH109目前正处于Ⅰ期临床。作为首个进临床的GPRC5DCAR-T ， MCARH109已在多发性骨髓瘤中显示出有前景的有效性和安全性。
MCARH109采用第二代CAR ，使用人类B细胞衍生的GPRC5DscFv片段， 4-1BB共刺激域和CD3ζ信号域。

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GPRC5DCAR的开发（图片来源：SCIENCETRANSLATIONALMEDICINE）
与同靶点双特异性GPRC5DT细胞激活剂治疗Talquetamab相比， MCARH109的皮疹和过敏障碍的发生频率和严重程度较低。用MCARH109观察到的指甲变化在很大程度上也是可逆的，不会导致干预。
原启生物核心产品OriCAR-017 ，一款自体GPRC5DCAR-T ，已在一项研究者申办的I期临床试验中展示了良好的安全性和有效性。
POLARIS研究(NCT05016778)中，研究人群为成人多发性骨髓瘤受试者，包括既往已有多发性骨髓瘤标准治疗复发、难治或不耐受，以及既往BCMACAR-T治疗失败的受试者。
OriCAR-017安全耐受性总体良好，所有剂量组均观察到持续的临床疗效，达到100%临床缓解率（ORR）和100%微小残留病灶（MRD）阴性率。包括既往BCMACAR-T治疗失败的受试者在内的所有受试者，均获得持续缓解，无疾病进展，无需任何额外抗肿瘤治疗。
该研究结果分别在2022ASCO和2022EHA年会以口头报告形式展示。目前，原启生物正加快推进OriCAR-017中美两地的注册及临床开发速度。
此外，原启生物与浙江大学还开发了另一款CAR-T产品OriC321 ，同时靶向BCMA和GPRC5D 。
原启生物专有的独特信号激活域元件Ori ，能成倍提升记忆性免疫细胞的扩增效率；同时，具有高比例记忆性T细胞的CAR-T疗法支持低剂量给药，降低安全性风险。
国内布局GPRC5DCAR-T的企业还有驯鹿医疗，今年2月，驯鹿医疗在Clinicaltrials.gov网站上登记了GPRC5DCAR-T的I期临床试验，计划入组18例复发性/难治性多发性骨髓瘤或淋巴瘤。
SUMMARY
小结
多发性骨髓瘤仍存在严重未满足的临床需求，而GPRC5D抗体和CAR-T都显示出极为优异的临床疗效。今年国内迎来了多个GPRC5D产品的临床进展，可见赛道正在升温。
不过，针对GPRC5D靶点的药物开发有较高的技术壁垒， GPRC5D作为7次跨膜蛋白，结构非常复杂，对于药物制备和活性分析等都具有很大挑战。
推荐阅读：研究报告|靶向GPRC5D药物在研现状
参考资料：
1https://www.esmo.org/oncology-news/gprc5d-is-an-active-immunotherapeutic-target-in-multiple-myeloma
2.GPRC5DisatargetfortheimmunotherapyofmultiplemyelomawithrationallydesignedCARTcellsDOI:10.1126/scitranslmed.aau7746