《科学》：中国科大等团队发现癌症免疫治疗新靶点！

*仅供医学专业人士阅读参考
很多研究表明，中枢神经系统对肿瘤的发展和免疫系统的活动具有调控作用[1] ，而这其中又以下丘脑-垂体（HP）为“司令部”的神经内分泌系统为关键环节[2] 。
下丘脑-垂体产生的促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素和泌乳素均可调节免疫反应。此外，在癌症患者中，下丘脑-垂体下游的一些激素，如糖皮质激素、雌激素和孕酮等，同样具有调控肿瘤微环境（TME）中免疫细胞的功能[3,4] 。
近日，来自中国科学技术大学的周荣斌和江维团队，联合转化医学与创新药物国家重点实验室唐任宏团队，在《科学》杂志发表重磅研究成果。
他们首次发现垂体来源的α-促黑素细胞激素（α-MSH），有助于癌症诱导的骨髓生成和免疫抑制，并阐明了其内在机制，为肿瘤免疫治疗提供了新的靶点[5] 。
具体来说，他们发现将肿瘤移植到小鼠体内之后，可以激活小鼠的下丘脑，促进垂体产生α-MSH ，然后作用于骨髓的LSK细胞（BM-LSK ，骨髓中的造血干细胞）上的MC5R（α-MSH的受体），促进骨髓生成和肿瘤相关髓系细胞的扩增，而通过药物抑制MC5R可逆转肿瘤诱导的免疫抑制。
值得一提的是MC5R抑制剂与PD-1抑制剂联用可提高免疫检查点抑制剂（ICT）的疗效和逆转肿瘤的耐药性。中国科学技术大学博士生胥月丽和颜家贤为论文的共同第一作者。

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论文首页截图
为了研究下丘脑-垂体在肿瘤免疫中的作用，研究人员检测了皮下移植不同肿瘤（包括ICT耐药的LLC和B16F10-GMCSF ，以及ICT敏感MC38和MCA205）的小鼠的垂体激素，发现了这些荷瘤小鼠血清中α-MSH（由Pomc基因编码，该基因在垂体中高表达[6]）的浓度增加。
他们发现造成这一现象的原因是肿瘤移植后导致了下丘脑室旁核（PVH ，下丘脑的一个主要核团，参与调节垂体激素[7]）神经元的激活，增加了小鼠垂体Pomc基因的表达。

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肿瘤移植后导致了下丘脑室旁核神经元的激活并增加了小鼠垂体Pomc基因的表达
通过shRNA抑制垂体Pomc基因的表达，可以减少荷瘤小鼠血清中α-MSH的浓度。
与此同时，研究人员还检测了Pomc基因的另外一个产物——促肾上腺皮质激素（ACTH）在荷瘤小鼠血清中的浓度，结果显示ACTH的浓度并未升高。
结合其他垂体激素，如β-内啡肽、促甲状腺激素、泌乳素、卵泡刺激素、黄体生成素等的血清浓度也未升高，研究人员认为给小鼠移植肿瘤后，可激活下丘脑并促使垂体产生α-MSH 。
紧接着，研究人员研究了垂体来源的α-MSH在肿瘤生长中的作用。
他们发现在垂体中抑制Pomc基因的表达后，抑制了LLC移植肿瘤的生长，同时增加了肿瘤内细胞毒性淋巴细胞的渗透（CD8+T细胞、CD4+T细胞、NK细胞等）以及干扰素-γ的表达，还降低了肿瘤中Treg或CD8+PD-1+T细胞的百分比。在MCA205、B16F10-GMCSF或MC38肿瘤移植小鼠中，他们也观察到了同样的结果。
在垂体中抑制Pomc基因的表达抑制了LLC移植肿瘤的生长并增强了抗肿瘤免疫
此外，抑制Pomc对肿瘤生长和抗肿瘤免疫的影响，可以通过补充α-MSH逆转。这些结果表明，垂体来源的α-MSH可促进肿瘤生长和免疫抑制。
那抑制Pomc是如何增强抗肿瘤免疫的呢？
为了解决这一问题，研究分析了肿瘤中的肿瘤相关髓系细胞（TAMCs），如肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和髓系来源抑制细胞（MDSCs），发现Pomc抑制减少了TAMs、粒/多形核MDSCs（PMN-MDSCs）、单核MDSCs（M-MDSCs）的聚集。