《科学》：中国科大等团队发现癌症免疫治疗新靶点！( 二 )

此外， LLC移植诱导的MDSCs在脾和血液中的扩增也受到Pomc抑制的影响，而在Pomc未受抑制的情况下，肿瘤移植诱导了骨髓（BM）中的LSK（造血干细胞）细胞（BM-LSK）、多能髓系祖细胞、粒-单核细胞祖细胞和单核-树突状细胞祖细胞的扩增。
结合Pomc抑制诱导的TAMCs扩增和骨髓生成受损可以通过补充α-MSH来逆转，研究人员认为α-MSH可以促进肿瘤诱导的骨髓生成来抑制抗肿瘤免疫。
在生物体内， α-MSH的生物学功能主要是由5种受体介导的（MC1R至MC5R），于是研究人员检测了这些受体在BM细胞中的表达，结果发现只有MC5R在骨髓细胞上高表达，特别是BM-LSK细胞，这表明α-MSH促进骨髓生成的作用很可能是通过MC5R介导的。

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MC5R在BM-LSK细胞高表达
为了研究MC5R在其中的作用，研究人员利用CRISPR-Cas9技术建立了Mc5r-/-小鼠。在Mc5r-/-小鼠中， LLC肿瘤移植诱导的LSK细胞和髓系祖细胞的扩增被抵消， TAMCs在LLC荷瘤小鼠中的浸润也减少。
同时，与对照组小鼠相比， Mc5r-/-小鼠的LLC、MCA205、MC38和B16F10-GMCSF肿瘤显著更小。在其他不同类型的荷瘤小鼠中观察到了同样的现象，这表明MC5R在α-MSH促进骨髓生成和肿瘤生产方面起到重要作用。
此外，研究人员还对MC5R下游的信号通路进行了探索，并明确了α-MSH与骨髓细胞MC5R结合后激活了ERK-STAT3信号通路。

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MC5R在α-MSH促进骨髓生成和肿瘤生产方面起到重要作用
以上结果提示了MC5R可作为靶点起到增强抗肿瘤免疫的潜力。
在使用一种MC5R的拮抗剂后[8] ，研究人员发现，其可抑制荷瘤小鼠的骨髓生成，逆转肿瘤诱导的免疫抑制，并延缓ICT敏感的MCA205肿瘤和ICT耐药的LLC或B16F10-GMCSF肿瘤的生长。
在ICT耐药的LLC或B16F10-GMCSF肿瘤中，单用PD-1抑制剂治疗无效，但联合MC5R拮抗剂可恢复肿瘤对PD-1抑制剂的敏感性，并显示出较强的抗肿瘤作用。

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MC5R的拮抗剂后可增强抗肿瘤免疫并减缓肿瘤生长
这些结果表明， MC5R拮抗剂可以增强抗肿瘤免疫，提高ICT的疗效，甚至逆转肿瘤ICT耐药。
最后，研究人员对癌症患者血清α-MSH水平与外周血中MDSCs的相关性进行了分析。结果显示，癌症患者血清α-MSH的浓度高于健康志愿者，且α-MSH浓度与外周血中PMN-MDSCs或M-MDSCs的百分比呈正相关。
同时，在各种类型的癌症患者中，都观察到骨髓生成增加和MDSC扩增。这些结果提示癌症患者α-MSH浓度升高，并与循环中升高的MDSCs呈正相关，反映了MC5R拮抗剂临床应用的潜力。
总的来说，本研究首次证实了下丘脑-垂体-骨髓（HPB）轴通过神经内分泌途径，促进了癌症诱导的骨髓生成，抑制了抗肿瘤免疫。更重要的是，本研究结果表明了MC5R是增强抗肿瘤免疫的靶点，尤其是对ICT耐药的肿瘤，为免疫治疗提供了治疗新策略。
但要指出的是，本研究并未揭示肿瘤移植激活下丘脑促进垂体产生α-MSH的机制。研究人员猜想，这可能是肿瘤细胞或肿瘤微环境免疫细胞产生的细胞因子，跨越血脑屏障或通过作用于感觉神经元，进而作用于神经内分泌系统导致的，这也是研究人员需要近一步研究之处。

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参考文献
1.SchillerM,Ben-ShaananTL,RollsA:Neuronalregulationofimmunity:why,howandwhere?NatRevImmunol2021,21(1):20-36.